Investire nell’oncologia funzionale

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“Il potere delle terapie su misura è per noi dire più chiaramente a pagatori, fornitori e pazienti: 'questo farmaco non è per tutti, ma è per te.' Questo è estremamente potente. —John C. Lechleiter, Ph.D., ex Presidente, Presidente e CEO, Eli Lilly and Company, nei commenti pubblicati da La Coalizione per la Medicina Personalizzata (PMC)

Il paradigma della medicina di precisione è potente, per i malati di cancro e per l'intero ecosistema oncologico. Oltre 50 farmaci oncologici mirati ("su misura" o "informati sul genoma") sono stati approvati dalla FDA per l'uso clinico dagli anni '1990 e messi in pratica con crescente copertura dei pagatori del profilo genomico del tumore. Questa ondata di approvazioni di terapie mirate è iniziata con farmaci di grande impatto come trastuzumab nel 1998 per il carcinoma mammario HER2+, imatinib nel 2001 per la leucemia mieloide cronica ed erlotinib nel 2004 per il carcinoma polmonare avanzato con mutazione dell'EGFR, e continua fino al 2023 con un serie di recenti approvazioni solo nel primo trimestre di quest'anno, in indicazioni che vanno dal linfoma al cancro del colon-retto ai sottotipi di cancro dell'endometrio (mismatch repair deficient, o dMMR). Il ritmo dell'innovazione terapeutica è stato mozzafiato.

Il problema del matching paziente <> terapia in oncologia

Eppure, anche i pazienti e i loro team di assistenza devono affrontare diverse dure realtà. Il tasso di risposta mediano di tutte le nuove terapie oncologiche approvate negli ultimi due decenni è solo 41%, solo il 25% circa di tutti i malati di cancro può beneficiare di terapie "genomiche informate" sulla base delle alterazioni del DNA nei loro tumori, e la percentuale di tutti i malati di cancro che trarranno effettivamente beneficio da una terapia informata dal genoma approvata è probabilmente ancora sotto il 15%.

In pratica, l'uso off-label continua a crescere e le indicazioni per le terapie mirate esistenti continuano ad espandersi. Ma per la maggior parte dei malati di cancro, non abbiamo modo di sapere se risponderanno a una determinata terapia... fino a quando non riceveranno effettivamente la terapia.

Per la maggior parte dei malati di cancro, non abbiamo modo di sapere se risponderanno a una determinata terapia... fino a quando non riceveranno effettivamente la terapia.

Mettiti nei panni di un malato di cancro in stadio avanzato oggi. Potresti aver sentito che sono stati sviluppati molti nuovi farmaci antitumorali: un'ottima notizia, ma hai un numero limitato di tiri in porta e ti preoccupi davvero solo dei farmaci che funzionano davvero per te. Per sapere se determinati farmaci potrebbero funzionare per te, il tuo oncologo può offrire un profilo genetico completo (CGP) del tuo tumore, ma c'è una probabilità> 75% che non venga trovato nulla di utilizzabile per te su quel test. Supponiamo che tu sia uno dei 3 pazienti su 4 in cui il sequenziamento del DNA non indica una scelta terapeutica specifica. Ti chiedi: anche il mio cancro non ha un tallone d'Achille? Uno di quei farmaci antitumorali mirati recentemente approvati potrebbe essere funzionale contro il mio tumore? Come potremmo scoprirlo, in modo rapido e accurato, in modo da non dover perdere tempo a provare terapie che non funzionano?

Questo è un enigma anche per la più ampia comunità oncologica. Ad esempio, gli oncologi medici spesso scelgono tra due o più opzioni terapeutiche che possono avere prove di supporto simili a livello di popolazione, ma possono avere un'efficacia molto diversa tra i singoli pazienti. I pagatori, o le compagnie assicurative, spesso sostengono il costo delle terapie da provare empiricamente per diversi mesi, solo per poi apprendere che il paziente potrebbe non aver ricevuto alcun beneficio o, peggio, sperimentato (costose) tossicità. E per le aziende biofarmaceutiche alla ricerca di nuovi farmaci antitumorali, la stratificazione dei pazienti in base alla loro probabilità di risposta è un punto di svolta nello sviluppo clinico, riducendo sia i tempi che i costi per portare nuove terapie ai pazienti.

In breve, da ogni punto di vista, abbiamo ancora un fastidioso problema di abbinamento paziente <> terapia in oncologia. E questo "problema" non fa che peggiorare man mano che l'arsenale della terapia mirata continua a crescere. E se invece potesse trasformarsi in un'enorme opportunità?

Abbiamo ancora un irritante problema di corrispondenza paziente <> terapia in oncologia.

Costruire la piattaforma dati per un futuro orientato alle funzioni

Se la ricerca oncologica traslazionale ci ha insegnato qualcosa negli ultimi decenni, è che il cancro è creativo. Le cellule tumorali possono trovare modi per cooptare la normale funzione e sfruttare i percorsi in tanti modi diversi per il loro guadagno. E come abbiamo appreso, questi meccanismi non sono sempre codificati nei cambiamenti del DNA: possono manifestarsi in cambiamenti epigenetici, cambiamenti a livello di RNA, cambiamenti di splicing, cambiamenti conformazionali delle proteine e l'elenco potrebbe continuare. In quanto tale, sebbene sia deludente che il sequenziamento del DNA tumorale offra chiarezza attuabile solo a 1 paziente su 4, non è fondamentalmente sorprendente.

E se potessimo sondare il reale funzione genica (rispetto alla sola sequenza genica) di bersagli diversi nelle cellule tumorali di un paziente? E se potessimo trovare i talloni d'Achille funzionali del cancro di ogni paziente, prima di prescrivere la terapia? Mentre molte squadre ne hanno costruite diverse ex vivo (fuori dal corpo) test diagnostici in cui le cellule tumorali sono esposte a un gruppo di farmaci, nessuno è utilizzato oggi nella pratica di routine e pochi hanno offerto una visione meccanicistica del precisi percorsi funzionali da cui può dipendere il tumore di un paziente.

Inserisci Funzione Oncologia. Il team sta costruendo la prima piattaforma di dati sull'oncologia funzionale del mondo reale, un set di dati in continua crescita ed evoluzione delle cellule tumorali primarie del paziente che sono state ampiamente profilate per identificare le dipendenze funzionali specifiche del paziente: geni, proteine e percorsi a cui i pazienti 'i singoli tumori sono dipendenti. Se potessimo conoscere queste informazioni sul cancro di ogni paziente, al momento giusto nel loro percorso clinico, le opportunità emergenti sarebbero infinite. Il "problema" delle troppe terapie mirate disponibili diventa improvvisamente un'opportunità: la profilazione funzionale potrebbe guidare la selezione della terapia personalizzata in clinica, il riutilizzo intelligente e l'utilizzo off-label di molti farmaci già approvati e uno sviluppo preclinico e clinico più intelligente di nuovi farmaci oncologici nel nostro settore.

Il team sta costruendo la prima piattaforma di dati sull'oncologia funzionale del mondo reale.

CRISPR colpisce ancora

Allora come fa Function Oncology ad apprendere le dipendenze funzionali del tumore di un paziente? Per iniziare, stanno sfruttando gli strumenti CRISPR in modo molto creativo. La tecnologia CRISPR ha preso d'assalto il mondo biologico e persino la scienza popolare nell'ultimo decennio, generando un'ondata di eccitazione medicina programmabile aziende, la creazione di numerose società di piattaforme biotecnologiche e persino un premio Nobel.

Ma come molti nel mondo accademico e biofarmaceutico sanno, alcuni degli impatti più trasformativi delle capacità di CRISPR sono stati effettivamente avvertiti nella ricerca preclinica: la capacità di perturbare (eliminare, smorzare o persino attivare) la funzione di un singolo gene nelle cellule con un background genetico noto è un punto di svolta, perché può imitare da vicino ("fenocopia") ciò che una medicina terapeutica potrebbe mirare a fare. Gli schermi genomici funzionali CRISPR - perturbazioni su un ampio pannello di geni per identificare nuovi bersagli genici o modificatori - sono ora una capacità all'avanguardia in molte moderne aziende biotecnologiche, ma Function Oncology sta facendo molti passi avanti: nelle cellule tumorali primarie del paziente, per uso diagnostico e clinico nel mondo reale. Come mi hanno spiegato i fondatori di Function Oncology, a volte CRISPR è la terapia, ma qui forse CRISPR può aiutarci a scegliere la terapia giusta per i pazienti giusti. Abbiamo trovato questa visione - una nuova interpretazione di un "futuro ingegnerizzato biologicamente" - stimolante.

Il team FxOnc: gemelli, tecnologi, instancabilmente focalizzati sul paziente

Un ex collega di Flatiron / Foundation Medicine, Alex Parker, ci ha presentato per la prima volta i fondatori di Function Oncology (FxOnc). Ha menzionato la squadra con un suspense "... ho la sensazione che ti divertirai davvero a chiacchierare con loro". Come suggeriscono i nostri sorrisi qui sotto (un ricordo del giorno in cui abbiamo deciso di lavorare insieme!), questo si è rivelato così vero.

Srinath e Hari, entrambi scienziati medici MD/PhD, sono una sorta di collaboratori per tutta la vita - fratelli gemelli! ) a San Diego prima di iniziare Function Oncology. Portano una combinazione unica di familiarità ed esperienza nella medicina clinica, nella scienza di base e nella ricerca e sviluppo terapeutici. Come molti dei nostri migliori team di startup, sono frammentari ma anche rigorosi, ambiziosi e instancabilmente concentrati sul paziente.

Brindiamo a moltiplicare a dismisura il numero di malati di cancro ai quali le nostre terapie possono offrire speranza. Siamo onorati di collaborare con il team di Function Oncology nella loro missione di promuovere un nuovo paradigma oncologico personalizzato.

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