Sei sulla vacanza di una vita in Kenya, attraversando la savana in safari, con la guida turistica che indica gli elefanti alla tua destra e i leoni alla tua sinistra. Anni dopo, entri nel negozio di un fiorista nella tua città natale e senti l'odore dei fiori sugli alberi di jackalberry che punteggiano il paesaggio. Quando chiudi gli occhi, il negozio scompare e sei di nuovo nella Land Rover. Inspirando profondamente, sorridi al ricordo felice.
Ora riavvolgiamo. Sei sulla vacanza di una vita in Kenya, attraversando la savana in safari, con la guida turistica che indica gli elefanti alla tua destra e i leoni alla tua sinistra. Con la coda dell'occhio, noti un rinoceronte che segue il veicolo. Improvvisamente, scatta verso di te e la guida del tour sta urlando all'autista di dare il gas. Con la tua scarica di adrenalina, pensi: "È così che morirò". Anni dopo, quando entri nel negozio di un fiorista, il dolce profumo floreale ti fa rabbrividire.
"Il tuo cervello sta essenzialmente associando l'odore a sentimenti positivi o negativi", ha detto Hao Li, ricercatore post-dottorato presso il Salk Institute for Biological Studies in California. Quei sentimenti non sono solo legati alla memoria; ne fanno parte: il cervello assegna una "valenza" emotiva alle informazioni mentre le codifica, bloccando le esperienze come ricordi buoni o cattivi.
E ora sappiamo come fa il cervello. Come Li e la sua squadra riportato di recente in Natura, la differenza tra i ricordi che evocano un sorriso e quelli che suscitano un brivido è stabilita da una piccola molecola peptidica nota come neurotensina. Hanno scoperto che mentre il cervello giudica le nuove esperienze del momento, i neuroni regolano il loro rilascio di neurotensina e questo spostamento invia le informazioni in arrivo lungo diversi percorsi neurali per essere codificate come ricordi positivi o negativi.
La scoperta suggerisce che nella sua creazione di ricordi, il cervello potrebbe essere incline a ricordare le cose con paura, una stranezza evolutiva che potrebbe aver contribuito a mantenere i nostri antenati cauti.
I risultati "ci danno spunti significativi su come affrontiamo le emozioni contrastanti", ha affermato Tomás Ryan, neuroscienziato del Trinity College di Dublino che non è stato coinvolto nello studio. "Ha davvero sfidato il mio stesso pensiero su quanto possiamo spingere una comprensione molecolare dei circuiti cerebrali".
Apre anche opportunità per sondare le basi biologiche dell'ansia, della dipendenza e di altre condizioni neuropsichiatriche che a volte possono sorgere quando le interruzioni del meccanismo portano a "troppe elaborazioni negative", ha detto Li. In teoria, prendere di mira il meccanismo attraverso nuovi farmaci potrebbe essere una strada per il trattamento.
"Questo è davvero uno studio straordinario" che avrà un profondo impatto sui concetti psichiatrici di paura e ansia, ha affermato Wen Li, professore associato presso la Florida State University che studia la biologia dei disturbi d'ansia e non è stato coinvolto nello studio.
Bacche pericolose
I neuroscienziati sono ancora lontani dal capire esattamente come il nostro cervello codifichi e ricordi i ricordi, o li dimentichi, se è per questo. L'assegnazione di valenza è comunque vista come una parte essenziale del processo per formare ricordi carichi di emozioni.
La capacità del cervello di registrare segnali ed esperienze ambientali come ricordi buoni o cattivi è fondamentale per la sopravvivenza. Se mangiare una bacca ci fa molto male, istintivamente evitiamo quella bacca e tutto ciò che assomiglierà in seguito. Se mangiare una bacca porta una deliziosa soddisfazione, potremmo cercarne di più. "Per essere in grado di chiedersi se avvicinarsi o evitare uno stimolo o un oggetto, devi sapere se la cosa è buona o cattiva", ha detto Hao Li.
I ricordi che collegano idee disparate - come "bacca" e "malattia" o "godimento" - sono chiamati ricordi associativi e sono spesso carichi di emozioni. Si formano in una minuscola regione del cervello a forma di mandorla chiamata amigdala. Sebbene tradizionalmente noto come il "centro della paura" del cervello, l'amigdala risponde anche al piacere e ad altre emozioni.
Una parte dell'amigdala, il complesso basolaterale, associa gli stimoli nell'ambiente con esiti positivi o negativi. Ma non era chiaro come lo facesse fino a qualche anno fa, quando un gruppo del Massachusetts Institute of Technology guidato dal neuroscienziato Kay Tye hanno scoperto qualcosa di straordinario che sta accadendo nell'amigdala basolaterale dei topi, che loro segnalato in Natura in 2015 e in Neuron in 2016.
Tye e il suo team hanno scrutato nell'amigdala basolaterale dei topi imparando ad associare un suono con acqua zuccherata o una leggera scossa elettrica e hanno scoperto che, in ogni caso, le connessioni a un diverso gruppo di neuroni si rafforzavano. Quando in seguito i ricercatori hanno riprodotto il suono per i topi, i neuroni che erano stati rafforzati dalla ricompensa o punizione appresa sono diventati più attivi, dimostrando il loro coinvolgimento nella memoria associata.
Ma il team di Tye non è stato in grado di dire cosa stesse indirizzando le informazioni verso il giusto gruppo di neuroni. Che cosa ha agito come l'operatore di commutazione?
La risposta ovvia è stata la dopamina, un neurotrasmettitore noto per essere importante nell'apprendimento di ricompense e punizioni. Ma uno studio 2019 ha mostrato che sebbene questa molecola del "sentirsi bene" potesse codificare l'emozione nei ricordi, non poteva assegnare all'emozione un valore positivo o negativo.
Quindi il team ha iniziato a esaminare i geni espressi nelle due aree in cui si stavano formando ricordi positivi e negativi, ei risultati hanno rivolto la loro attenzione ai neuropeptidi, piccole proteine multifunzionali che possono rafforzare lentamente e costantemente le connessioni sinaptiche tra i neuroni. Hanno scoperto che un insieme di neuroni dell'amigdala aveva più recettori per la neurotensina rispetto all'altro.
Questa scoperta è stata incoraggiante perché il lavoro precedente aveva dimostrato che la neurotensina, una molecola scarsa di soli 13 aminoacidi, è coinvolta nell'elaborazione della ricompensa e della punizione, inclusa la risposta alla paura. Il team di Tye ha deciso di scoprire cosa sarebbe successo se avessero cambiato la quantità di neurotensina nel cervello dei topi.
Minuscola molecola con una grande personalità
Ciò che seguì furono anni di manipolazione chirurgica e genetica dei neuroni del topo e di registrazione dei comportamenti che ne risultarono. "Quando ho finito il mio dottorato di ricerca, avevo fatto almeno 1,000 interventi chirurgici", ha detto Praneeth Namburi, autore di entrambi i giornali e leader di quello del 2015.
Durante quel periodo, Tye trasferì il suo laboratorio di coltivazione in tutto il paese dal MIT al Salk Institute. Namburi è rimasto al MIT - ora studia come ballerini e atleti rappresentano le emozioni nei loro movimenti - e Hao Li si è unito al laboratorio di Tye come post-dottorato, raccogliendo gli appunti di Namburi. Il progetto è stato ulteriormente bloccato dalla pandemia, ma Hao Li ha continuato a farlo richiedendo lo status di personale essenziale e praticamente trasferendosi nel laboratorio, a volte anche dormendo lì. "Non so come sia rimasto così motivato", ha detto Tye.
I ricercatori sapevano che i neuroni nell'amigdala non producevano neurotensina, quindi hanno dovuto prima capire da dove provenisse il peptide. Quando hanno scansionato il cervello, hanno trovato neuroni nel talamo che hanno prodotto molta neurotensina e hanno infilato i loro lunghi assoni nell'amigdala.
Il team di Tye ha quindi insegnato ai topi ad associare un tono a una sorpresa o a uno shock. Hanno scoperto che i livelli di neurotensina aumentavano nell'amigdala dopo l'apprendimento della ricompensa e diminuivano dopo l'apprendimento della punizione. Modificando geneticamente i neuroni talamici dei topi, sono stati in grado di controllare come e quando i neuroni rilasciavano neurotensina. L'attivazione dei neuroni che hanno rilasciato neurotensina nell'amigdala ha promosso l'apprendimento della ricompensa, mentre l'eliminazione dei geni della neurotensina ha rafforzato l'apprendimento della punizione.
Hanno anche scoperto che l'assegnazione di valenze a segnali ambientali promuove risposte comportamentali attive ad essi. Quando i ricercatori hanno impedito all'amigdala di ricevere informazioni sulla valenza positiva o negativa eliminando i neuroni talamici, i topi erano più lenti a raccogliere ricompense; in situazioni di pericolo, i topi si congelavano invece di scappare.
Quindi, cosa suggeriscono questi risultati che accadrebbe se il tuo sistema di assegnazione della valenza si guastasse, mentre un rinoceronte arrabbiato ti stava caricando, per esempio? "Ti importerebbe solo leggermente", disse Tye. La tua indifferenza nel momento sarebbe registrata nella memoria. E se ti trovassi in una situazione simile più avanti nella vita, la tua memoria non ti ispirerebbe a cercare urgentemente di scappare, ha aggiunto.
Tuttavia, la probabilità che un intero circuito cerebrale si spenga è bassa, ha affermato Jeffrey Tasker, professore all'istituto del cervello della Tulane University. È più probabile che mutazioni o altri problemi semplicemente impediscano al meccanismo di funzionare bene, invece di invertire la valenza. "Sarei difficile vedere una situazione in cui qualcuno scambierebbe una tigre in carica come un approccio d'amore", ha detto.
Hao Li ha convenuto e ha notato che il cervello probabilmente ha meccanismi di ripiego che si attivano per rafforzare ricompense e punizioni anche se il sistema di valenza primario fallisce. Questa sarebbe una domanda interessante da perseguire nel lavoro futuro, ha aggiunto.
Un modo per studiare i difetti nel sistema di valenza, ha osservato Tasker, potrebbe essere quello di esaminare le persone molto rare che non riferiscono di provare paura, anche in situazioni abitualmente giudicate terrificanti. Varie condizioni e lesioni non comuni possono avere questo effetto, come la sindrome di Urbach-Wiethe, che può causare la formazione di depositi di calcio nell'amigdala, smorzando la risposta alla paura.
Il cervello è un pessimista
I risultati sono "abbastanza grandi in termini di avanzamento della nostra comprensione e pensiero del circuito della paura e del ruolo dell'amigdala", ha detto Wen Li. Stiamo imparando di più su sostanze chimiche come la neurotensina che sono meno conosciute della dopamina ma svolgono ruoli critici nel cervello, ha aggiunto.
Il lavoro indica la possibilità che il cervello sia pessimista per impostazione predefinita, ha detto Hao Li. Il cervello deve produrre e rilasciare neurotensina per conoscere le ricompense; imparare le punizioni richiede meno lavoro.
Un'ulteriore prova di questo pregiudizio viene dalla reazione dei topi quando sono stati messi per la prima volta in situazioni di apprendimento. Prima che sapessero se le nuove associazioni sarebbero state positive o negative, il rilascio di neurotensina dai loro neuroni talamici è diminuito. I ricercatori ipotizzano che ai nuovi stimoli venga assegnata automaticamente una valenza più negativa fino a quando il loro contesto non è più certo e può riscattarli.
"Sei più reattivo alle esperienze negative rispetto alle esperienze positive", ha detto Hao Li. Se stai quasi per essere investito da un'auto, probabilmente lo ricorderai per molto tempo, ma se mangi qualcosa di delizioso, è probabile che quel ricordo svanisca in pochi giorni.
Ryan è più cauto nell'estendere tali interpretazioni agli umani. "Abbiamo a che fare con topi da laboratorio che sono cresciuti in ambienti molto, molto poveri e hanno un background genetico molto particolare", ha detto.
Tuttavia, ha affermato, sarebbe interessante determinare in esperimenti futuri se la paura è lo stato predefinito effettivo del cervello umano e se varia per specie diverse o anche per individui con esperienze di vita e livelli di stress diversi.
I risultati sono anche un ottimo esempio di quanto sia integrato il cervello, ha detto Wen Li: L'amigdala ha bisogno del talamo e il talamo probabilmente ha bisogno di segnali provenienti da altre parti. Sarebbe interessante sapere quali neuroni nel cervello stanno alimentando segnali al talamo, ha detto.
A recente studio pubblicato nella Nature Communications scoperto che un singolo ricordo della paura può essere codificato in più di una regione del cervello. Quali circuiti sono coinvolti dipende probabilmente dalla memoria. Ad esempio, la neurotensina è probabilmente meno cruciale per codificare i ricordi a cui non sono associate molte emozioni, come i ricordi "dichiarativi" che si formano quando si impara il vocabolario.
Per Tasker, la chiara relazione che lo studio di Tye ha trovato tra una singola molecola, una funzione e un comportamento è stata molto impressionante. "È raro trovare una relazione uno-a-uno tra un segnale e un comportamento, o un circuito e una funzione", ha detto Tasker.
Obiettivi neuropsichiatrici
La chiarezza dei ruoli della neurotensina e dei neuroni talamici nell'assegnazione della valenza potrebbe renderli bersagli ideali per i farmaci volti a trattare i disturbi neuropsichiatrici. In teoria, se riesci a correggere l'assegnazione di valenza, potresti essere in grado di curare la malattia, ha detto Hao Li.
Non è chiaro se i farmaci terapeutici mirati alla neurotensina possano cambiare la valenza di una memoria già formata. Ma questa è la speranza, ha detto Namburi.
Dal punto di vista farmacologico, non sarà facile. "I peptidi sono notoriamente difficili da lavorare", ha detto Tasker, perché non attraversano la barriera emato-encefalica che isola il cervello dai materiali estranei e dalle fluttuazioni ematochimiche. Ma non è impossibile, e lo sviluppo di farmaci mirati è proprio dove si sta dirigendo il campo, ha detto.
La nostra comprensione di come il cervello assegna la valenza presenta ancora importanti lacune. Non è chiaro, ad esempio, a quali recettori si leghi la neurotensina nei neuroni dell'amigdala per attivare l'interruttore di valenza. "Questo mi disturberà finché non sarà riempito", ha detto Tye.
Inoltre, si sa ancora troppo su come gli incarichi di valenza problematici possano portare ansia, dipendenza o depressione, ha affermato Hao Li, che è stato recentemente nominato assistente professore alla Northwestern University e sta pianificando di esplorare ulteriormente alcune di queste domande nel suo nuovo laboratorio. Oltre alla neurotensina, ci sono molti altri neuropeptidi nel cervello che sono potenziali bersagli per gli interventi, ha detto Hao Li. Semplicemente non sappiamo cosa fanno tutti. È anche curioso di sapere come reagirebbe il cervello a una situazione più ambigua in cui non era chiaro se l'esperienza fosse buona o cattiva.
Queste domande indugiano nel cervello di Hao Li molto tempo dopo che ha fatto le valigie ed è andato a casa per la notte. Ora che sa quale rete di cellule loquaci nel suo cervello guida le emozioni che prova, scherza con gli amici sul fatto che il suo cervello pompa fuori neurotensina o lo trattiene in risposta a ogni piccola notizia buona o cattiva.
"È chiaro che questa è biologia, succede a tutti", ha detto. Che "mi fa sentire meglio quando sono di cattivo umore".
