Terapia protonica FLASH: scoprire la tecnica di somministrazione ottimale

La radioterapia FLASH – la somministrazione di radiazioni terapeutiche a dosi ultra elevate – offre il potenziale di ridurre notevolmente la tossicità dei tessuti normali mantenendo l’attività antitumorale. Sebbene quasi tutti gli studi fino ad oggi siano stati preclinici, il primo trattamento del paziente con FLASH è stato eseguito presso l'Ospedale universitario di Losanna nel 2019, e il primo studio clinico sull’uomo maturazione completata lo scorso anno.

La maggior parte degli studi preclinici FLASH, così come il trattamento dei pazienti, hanno utilizzato gli elettroni. Ma i sistemi di terapia protonica possono anche fornire tassi di dose FLASH e potrebbero rivelarsi particolarmente promettenti per l’uso clinico, offrendo una distribuzione della dose più conforme rispetto agli elettroni e la capacità di trattare tumori più profondi. I fasci di protoni possono essere erogati utilizzando varie tecniche che creano strutture di velocità di dose spazio-temporali distinte. Quindi qual è la modalità ottimale per fornire fasci di protoni FLASH?

Una squadra guidata da Eric Differentefer dell’Università della Pennsylvania sta utilizzando la modellazione computazionale per scoprirlo. Diffenderfer (presentando a nome del primo autore Ray Yang da BC Cancer) ha descritto il lavoro del gruppo per determinare quantitativamente quali aspetti della struttura della dose di protoni massimizzano l'effetto FLASH.

I ricercatori hanno simulato quattro modalità di erogazione FLASH di protoni: scansione con fascio di matita (PBS), che fornisce il più alto tasso di dose focale istantanea; doppia diffusione utilizzando un filtro Ridge; doppia diffusione modulata in gamma utilizzando una ruota modulatrice rotante; e un approccio ibrido PBS-RF in cui il fascio a matita viene erogato attraverso un filtro a cresta per irradiare simultaneamente tutte le profondità.

Hanno poi confrontato l'impatto di queste diverse modalità di somministrazione FLASH sul normale risparmio dei tessuti. In particolare, hanno esaminato tre parametri surrogati del risparmio tissutale: l'effetto di deplezione di ossigeno; cinetica di formazione delle specie radicaliche organiche; e la sopravvivenza delle cellule immunitarie circolanti.

Per modellare questi parametri, ciascuna tecnica è stata utilizzata per fornire un piano di picco di Bragg spazialmente equivalente con 11 strati di energia a un bersaglio di 5x5x5 cm. L'uscita del ciclotrone per FLASH è stata definita come una corrente del fascio di 500 nA, che fornisce un tasso di dose di circa 2 Gy/ms al picco di Bragg.

Il modello calcola le distribuzioni spaziali della dose utilizzando i dati macchina del sistema di terapia protonica IBA della Penn. Il team ha poi utilizzato i risultati del modello per quantificare i suddetti parametri radiofisici, radiochimici e radiobiologici, voxel per voxel. Diffenderfer ha osservato che la flessibilità del modello consente di perfezionare i parametri per il confronto con nuove prove sperimentali.

I ricercatori hanno prima esaminato la modulazione della radiosensibilità attraverso l’effetto dell’ossigeno: l’ipotesi che la carenza di ossigeno a dosi ultra elevate imiti l’ipossia nei tessuti normali, rendendoli più radioresistenti. Diffenderfer ha mostrato come a dosi ultra elevate, la deplezione transitoria di ossigeno avviene in modo differenziale nello spazio e nel tempo e riduce la deposizione della dose effettiva.

Il team ha calcolato l’esaurimento e il recupero dell’ossigeno dipendenti dalla dose e ha determinato la deposizione di energia rispetto alla concentrazione di ossigeno per tutte e quattro le modalità di somministrazione. La tecnica ibrida PBS-RF ha mostrato lo spostamento verso il basso più significativo della concentrazione di ossigeno.

L'ossigeno è solo una delle numerose specie dipendenti dalla dose che facilitano la formazione di radicali organici, noti precursori del danno al DNA. Successivamente, i ricercatori hanno utilizzato equazioni di velocità radiochimiche per determinare la concentrazione di radicali organici nel tempo, con l’area cumulativa sotto la curva una metrica surrogata per il danno al DNA. Per tutti e quattro i metodi di somministrazione, FLASH ha ridotto il livello di danno rispetto alla corrispondente irradiazione convenzionale.

Un altro potenziale meccanismo proposto per spiegare l'effetto di risparmio dei tessuti di FLASH è la riduzione della morte indotta dalle radiazioni delle cellule immunitarie circolanti a dosi ultra elevate. Per indagare su questo aspetto, il team ha implementato un modello radiobiologico che considera il modo in cui le radiazioni si intersecano con il pool di sangue circolante per quantificare la sopravvivenza delle cellule immunitarie.

Tracciando la percentuale di cellule immunitarie uccise in funzione del dosaggio per le quattro tecniche, è stato rivelato che la PBS provoca la morte cellulare maggiore, probabilmente perché consente più tempo affinché diverse parti del pool sanguigno siano esposte alle radiazioni.

Nel complesso, tutti e tre i modelli meccanicistici concordavano sulle loro classifiche, con il maggior risparmio di tessuti osservato per il modello PBS-RF. La tecnica di somministrazione meno efficace è stata la PBS, probabilmente a causa dei suoi lunghi tempi di risposta intrinseci (in particolare per la commutazione dello strato energetico) che consentono un significativo rifornimento di ossigeno, una maggiore ritenzione di radicali e una ridotta sopravvivenza delle cellule immunitarie.

“Abbiamo identificato le differenze nella struttura spazio-temporale del tasso di dose per diverse tecniche di somministrazione e il modo in cui ciò influenza il risparmio dei tessuti a tassi di dose ultraelevati, in un modo più sottile rispetto al semplice esame del tasso di dose medio sul campo”, ha concluso Diffenderfer. Le scoperte del team potrebbero aprire la strada a una migliore comprensione e adattamento della struttura spazio-temporale dei piani di trattamento dei protoni per massimizzare l'effetto FLASH.