Quantificare il rischio di malattia utilizzando la genomica: il nuovo paradigma

Peter Donnelly è professore di scienze statistiche all'Università di Oxford e CEO di PLC di genomica, che utilizza dati genetici umani su larga scala per informare l'assistenza sanitaria e la scoperta di farmaci. In questa intervista lui, Lauren Richardsone a16z socio accomandatario Vineeta Agarwala discutere il concetto di punteggi di rischio poligenico con e come questo ci permette di quantificare quanto la tua configurazione genetica personale, nel suo insieme, influisca sul tuo rischio di malattia.

Esplorano come la nostra comprensione più approfondita delle componenti genetiche di malattie comuni, come il diabete, le malattie cardiache e il cancro, stia aiutando a rafforzare un spostamento dall'"assistenza sanitaria" alla gestione del rischio e alla medicina preventiva. Ma prima, la conversazione inizia con una spiegazione di come il pensiero dei genetisti sulle basi della malattia sia stato spostato dai progressi tecnologici che rendono il sequenziamento del genoma più economico e veloce.

Nota: questa intervista è stata originariamente pubblicata come un episodio di Bio mangia il mondo. La trascrizione è stata leggermente modificata per chiarezza. Potete ascoltare l'intero episodio qui.

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PETER DONNELLY: Quindi, sappiamo da molto tempo che la genetica è coinvolta nella suscettibilità alle malattie umane. E c'è uno spettro di malattie per quanto riguarda questo. A un'estremità dello spettro, ci sono alcune malattie in cui la genetica è tutta la storia. Se erediti in alcuni casi una o due versioni mutate o errate di un gene, ti ammali sicuramente. Fibrosi cistica è un esempio, la malattia di Huntington è un esempio. Di solito sono malattie gravi, ma individualmente sono molto rare. 

Poi all'altra estremità dello spettro ci sono tutte le malattie croniche comuni, tutti i tumori comuni in cui ci sono altri fattori di rischio che spesso hanno a che fare con il nostro stile di vita o il nostro ambiente. Per queste malattie, negli ultimi 20 anni circa, c'è stata un'esplosione nella nostra conoscenza e nella nostra comprensione di come la genetica gioca in questo. Abbiamo imparato che molte, molte parti del nostro genoma giocano nel rischio di queste malattie, ma in piccoli modi. Non è che ci sia un solo gene per malattia cardiaca o un singolo gene per diabete. Invece migliaia, o decine di migliaia, o forse anche centinaia di migliaia di posizioni nel nostro genoma influiscono sul rischio di una particolare malattia. 

VINEETA AGARWALA: Quindi, un'immagine che mi piace usare per spiegare questo concetto è un personaggio di un videogioco che marcia attraverso il genoma e ha una federa con sé. E ogni volta che colpisce un sito variante in cui potresti avere, diciamo una A o una T, a volte la A sarà un fattore di rischio. E così lui prende un sasso e lo mette nella federa e poi continua a marciare lungo l'intero genoma. Ogni volta che incontri un sito a rischio, raccogli una [pietra] e cammini attraverso l'intero genoma in questo modo. 

Alla fine, la federa di ogni paziente, se vuoi, è piena di un carico diverso di calcoli a rischio genetico. Ma se guardi attraverso la popolazione, condividiamo tutti molte delle stesse pietre nella nostra borsa del rischio. E quindi abbiamo molte sovrapposizioni condivise nei nostri fattori di rischio e nei percorsi attraverso i quali arriviamo a un determinato esito di una malattia come il diabete, ma abbiamo tutti quantità diverse e miscele e miscele diverse di quel profilo di rischio.

Con il senno di poi, è davvero difficile spiegare una malattia così comune con una collezione molto ampia di mutazioni rare.

PETER: Penso che sia una visuale davvero utile, Vineeta. Le due cose che aggiungerei sono che probabilmente stiamo pensando a granelli di sabbia o ciottoli perché ce ne sono tanti.

VENETA: Sì. Perché ce ne sono milioni.

PETER: E l'altra cosa da dire è che a volte il piccolo personaggio dei videogiochi arriva a una variante che in realtà rischio ridotto, quindi avrebbero tirato fuori un sassolino. Quindi, alcuni di noi avranno più oneri per quella specifica malattia perché abbiamo un numero maggiore di queste varianti che hanno un piccolo aumento di effetto rispetto a quelle che diminuiscono, e alcuni di noi avranno un basso carico per quella malattia perché Abbiamo un po' più di quelli che riducono il rischio, quindi [possiamo] togliere i sassi dal sacco.

VINEETA: Ma essenzialmente per quelli di noi che finiscono con il diabete, in realtà è probabile che la maggior parte dei nostri fattori di rischio si trovi nei sacchi di altre persone. Ed è per questo che se Peter e io abbiamo entrambi il diabete, è ancora probabile che rispondiamo agli stessi farmaci, il che dal punto di vista clinico è fantastico.

LAUREN RICHARDSON: Capisco. Quindi, è la comunanza di queste varianti e il modo condiviso in cui le accumuliamo che porta a essere in grado di curare una malattia attraverso un percorso particolare e renderlo efficace.

Si guarda indietro con un po' di malinconia a quei giorni perché ora ci sono quasi 100,000 varianti in diversi punti del nostro genoma che individualmente sono associati al rischio.

PETER: È davvero un buon punto. Tutte le varianti che contribuiscono ai rischi, sono tutte individualmente comuni. Sai, parliamo di A o T in qualche posizione del genoma, e forse il 30% [delle persone] ha la A e il 70% ha la T. Quindi, sono entrambi diffusi nella popolazione. Non è come l'altra estremità dello spettro in cui ci sono varianti molto rare che hanno un enorme impatto su un individuo. Queste sono varianti comuni che hanno un impatto minimo.

Andando oltre una variante, una malattia

VINEETA: Penso che valga la pena notare che l'intera ipotesi che siano in realtà varianti comuni a spiegare la maggior parte delle malattie comuni sembra ovvia ora ma era abbastanza controverso anche pochi decenni fa. Le persone erano convinte che fossero solo le mutazioni di malattie rare a produrre effetti abbastanza grandi da causare malattie. L'idea era che le mutazioni che causano la malattia dovessero essere selezionate evolutivamente e quindi dovrebbero essere rare nella popolazione. Quindi, quando osserviamo una malattia come il diabete o una malattia cardiaca, sai, diamine, è meglio che siamo in grado di trovare un'ampia raccolta di mutazioni rare che producono individualmente malattie in persone diverse.

Con il senno di poi, è davvero difficile spiegare una malattia così comune con una collezione molto ampia di mutazioni rare. Invece, ora abbiamo appreso attraverso una serie di ampi studi statistici che sono coinvolti così tanti siti del genoma, ma è stato un passo avanti davvero significativo basato sui dati.

PIETRO: Sì. Le persone hanno cercato di identificare le varianti genetiche associate al rischio di malattie comuni per 15 o 20 anni. E [non ne abbiamo trovati molti], a parte alcuni geni coinvolti nella funzione immunitaria o forse una manciata di esempi di singole varianti genetiche che hanno influenzato il rischio di malattie comuni. 

Quindi siamo stati in grado di fare studi di tipo diverso e su scala diversa, i cosiddetti studi di associazione sull'intero genoma. [Questi sono i punti in cui] guardi un gran numero di persone che hanno la malattia e un gran numero di persone che non l'hanno, e le misuri, diciamo, a mezzo milione di posizioni nel loro genoma. Cerchi solo posti tra quel mezzo milione che differisce nella frequenza tra i malati e i sani perché se una di queste varianti ha maggiori probabilità di far ammalare qualcuno - di sviluppare, diciamo, malattie cardiache nel nostro esempio - allora ' Sarà più comune tra le persone con malattie cardiache.

Sappiamo da molto tempo che la genetica è parte del rischio. Ora abbiamo un modo per quantificarlo e possiamo misurare l'impatto.

Quindi siamo stati in grado di realizzarli su larga scala per la prima volta circa 15 anni fa. È stato un periodo straordinario sul campo perché, dopo aver provato per molti anni e non arrivando quasi da nessuna parte, all'improvviso abbiamo trovato circa 15 o 20 varianti per 7 malattie comuni. Si guarda indietro con un po' di malinconia a quei giorni perché ora ci sono quasi 100,000 varianti in diversi punti del nostro genoma che individualmente sono associati al rischio. Ma all'inizio, non essendo arrivati ​​da nessuna parte, all'improvviso siamo riusciti a trovarli e, come diceva Vineeta, sono varianti comuni.

VINEETA: Ora sappiamo da quegli studi la dimensione del sassolino in ogni posizione perché quegli studi ci dicono qual è l'effetto di avere una particolare mutazione sul rischio di una certa malattia. Quindi, ora, abbiamo annotato queste centinaia di migliaia di siti esattamente in base al peso della pietra che prenderesti se stessi facendo la marcia del genoma di cui abbiamo parlato.

LAURENA: Sì. È solo un modo diverso di pensare alle varianti invece di pensare "Questa è l'unica variante che causa la malattia". Si sta aggiungendo alla nostra conoscenza cumulativa di come, sai, un gran numero di varianti contribuiscono tutte al nostro rischio di malattia. 

La forma della moderna genetica clinica

LAUREN: Ora che abbiamo parlato di quanto sia complicato e difficile svelare la genetica umana, parliamo di cosa abbiamo per i test genetici in clinica e per cosa sono usati oggi.

PETER: Quindi, i test genetici oggi riguardano la fine dello spettro in cui ci sono varianti genetiche che hanno effetti molto grandi. Ci sono casi in cui sappiamo che esistono geni particolari o varianti particolari che hanno un grande impatto sul rischio di un individuo. Questi sono casi in cui qualcuno è già molto malato e stiamo cercando di capire cosa lo stia causando, o casi in cui una storia familiare di malattia suggerisce che potrebbe esserci una di queste mutazioni che ha un grande effetto in una famiglia, quindi proviamo e controllare il gene in un particolare individuo per avere un'idea un po' migliore del proprio rischio. 

Un esempio potrebbe essere testare i geni BRCA1 o BRCA2, dove un particolare tipo di mutazione ha un grande impatto sul rischio di cancro al seno di una donna. Il rischio per una donna media è leggermente superiore al 10% nel corso della vita, ma con una mutazione BRCA potrebbe essere del 50%, 60% o addirittura dell'80% nel corso della vita. Quindi, ci sono una serie di esempi in cui sappiamo che ci sono geni in cui le mutazioni hanno un grande impatto e la maggior parte dei test genetici attuali riguarda quelli.

VINEETA: Direi che nasce oggi anche nel percorso di formazione clinica per la genetica clinica. Certamente negli Stati Uniti, la formazione in genetica clinica è essenzialmente un tour attraverso cliniche di malattie molto rare dove si tratta di ragazzini con disturbi dello sviluppo, di pazienti con cardiomiopatie rare ereditarie. 

Questo è il punto focale perché è qui che ci sentiamo a nostro agio nell'usare i test genetici nella pratica clinica oggi. Non è una malattia comune anche se ora capiamo che forse più della metà del rischio per molte malattie comuni è in realtà ereditato, ma non si adatta allo stampo originale di una variante, una malattia.

Ora, in una versione ragionevole del mondo, se conoscessimo questi punteggi, faremmo qualcosa di molto diverso.

LAURENA: Giusto. Quindi, ciò per cui stiamo usando i test genetici oggi è cercare mutazioni rare che causano un grande effetto, ma questa non è la maggior parte del modo in cui la genetica influenza il nostro rischio di malattia. Invece, è questa fusione di varianti comuni che si sommano tutte per influenzare il nostro rischio di malattia. Quindi, come stiamo ora pensando di discutere e risolvere questa complessità della genetica umana in informazioni utilizzabili per pazienti e medici?

PETER: Sappiamo da molto tempo che la genetica è parte del rischio. Ora abbiamo un modo per quantificarlo e possiamo misurare l'impatto. Quindi, nell'analogia di qualcuno che cammina con un sacco raccogliendo sassi o pezzi di sabbia, possiamo dire dove sono le posizioni che contano, quanto è grande il sassolino che stai aggiungendo o togliendo dal sacco e che lo faranno finire con un sacco di un peso particolare. Chiamiamo le cose numeriche il punteggio di rischio poligenico. Sta solo sommando efficacemente gli effetti di questi milioni di posizioni nel genoma.

VINEETA: Una somma ponderata.

PIETRO: Sì. Per un individuo, per una specifica malattia, puoi ottenere il punteggio di rischio poligenico. Se lo facessimo per molti individui in una popolazione, otteniamo una serie di punteggi. Alcuni degli individui sarebbero nella fascia alta perché capita di ottenere più varianti che aumentano il rischio, e alcuni sarebbero nella fascia bassa. 

È solo negli ultimi due anni che abbiamo avuto la capacità di rilevare un numero sufficiente di queste varianti per sapere quali sono e guardare l'impatto di questi punteggi in grandi coorti e dire: "Va bene. Supponiamo che io sappia dove sei in quella gamma di punteggi, quanta differenza fa per quella malattia? Si scopre che fa molta differenza. Se prendi il cancro al seno, ad esempio, metti da parte i geni BRCA dove le mutazioni hanno un grande impatto su una donna. Se si calcola questo punteggio di rischio poligenico, una donna nel mezzo della distribuzione avrebbe un rischio per tutta la vita di cancro al seno forse del 10% o dell'11%.

In medicina clinica, stratifichiamo già i pazienti per rischio utilizzando diversi strumenti, ma non abbiamo avuto un buon modo per aggiungere la componente genetica ai punteggi che già utilizziamo. E ora abbiamo così.

Le donne tra le prime poche percentuali per questo punteggio, quelle che hanno un numero maggiore di varianti inutili per il cancro al seno, il loro rischio per tutta la vita è più come il 35%, quindi corrono circa tre volte il rischio rispetto alla media. Nella direzione opposta, le donne nella percentuale più bassa hanno un rischio per tutta la vita che è di circa il 3%. Quindi ci sono differenze abbastanza grandi tra donne diverse. 

Puoi guardarlo in un modo diverso e guardarlo in termini di età. Una donna nella fascia percentuale più alta ha lo stesso rischio di cancro al seno nei suoi primi 40 anni come una donna tipica tra i primi e i 50 anni. Nel Regno Unito, offriamo lo screening a tutte le donne per il cancro al seno mediante mammografie all'età di 50 anni.

Ora, in una versione ragionevole del mondo, se conoscessimo questi punteggi, faremmo qualcosa di molto diverso.

Sceglieremmo le donne che sono al livello di rischio [di 50 anni] quando ne hanno 40 e le sottoporremo a screening prima e probabilmente più spesso. Per le donne a minor rischio, probabilmente faremmo lo screening un po' meno spesso e inizieremmo lo screening più tardi. Possiamo farlo per molte, molte malattie ora. Abbiamo il opportunità di provare e utilizzare questo su persone che sono attualmente in buona salute per capire il loro rischio andando avanti per i prossimi 10 o 15 o 20 anni. 

Possiamo capire come reagire a questo, ad esempio cambiare il modo in cui eseguiamo lo screening, cosa naturale per alcuni tumori, per darci la possibilità di contrarre la malattia molto prima quando i risultati sono migliori. Oppure possiamo intraprendere interventi terapeutici mirati, ad esempio statine per le malattie cardiache, e indirizzarli alle persone giuste in modo più efficace di quanto possiamo fare attualmente. Oppure, gli individui stessi comprendono i loro rischi e stabiliscono, con l'aiuto dei loro medici, quali tipi di cambiamenti dovrebbero apportare allo stile di vita o alla dieta per ridurre il rischio di una o due malattie di cui sono maggiormente a rischio.

Integrazione dei punteggi di rischio poligenico nell'assistenza sanitaria

VINEETA: Peter ha menzionato l'idea delle partiture. Allontanandosi per un secondo dalla genetica, i medici adorano i punteggi. Ogni medico ha diverse app sul proprio telefono costruite in modo esplicito per calcolare i punteggi per separare i pazienti in diversi gruppi. Semplicemente non siamo abituati a usare i dati genetici in quei punteggi. 

Quindi, Peter ha menzionato la cardiologia. Ogni medico di base e cardiologo ha familiarità con il Punteggio di rischio Framingham. Questo è un punteggio basato su fattori di rischio clinici e predice il rischio di 10 anni di un paziente di sviluppare una malattia coronarica. Il punteggio si basa su età, sesso, livelli di colesterolo, pressione sanguigna, storia di fumo. Sulla base di ciò, produce un rischio approssimativo della probabilità che il paziente sviluppi una malattia coronarica. E sulla base di alcuni limiti dichiaratamente arbitrari, decidiamo se somministrare o meno ai pazienti statine e aspirina per modulare il rischio di malattia coronarica, giusto? 

C'è una barzelletta comune sul fatto che, sebbene ci riferiamo a ciò che attualmente facciamo come assistenza sanitaria in molte parti del mondo, sia nel Regno Unito che negli Stati Uniti, è davvero assistenza ai malati.

Quindi c'è un esempio di punteggio imperfetto che già utilizziamo ampiamente nella pratica per stratificare i pazienti in base al loro rischio di sviluppare una certa malattia in futuro. Quindi, ora applichiamo questo punteggio ma non include tutte le informazioni genetiche di cui Peter sta parlando utilizzando in un punteggio di rischio poligenico. È solo ora che abbiamo abbastanza dati sull'intero genoma per poter inserire la genetica nel quadro, ma amiamo i punteggi. Ci piace calcolarli e ci piace raccontare ai pazienti i loro punteggi e ci piace prendere decisioni in base ai punteggi.

PETER: È proprio così, credo. In medicina clinica, stratifichiamo già i pazienti per rischio utilizzando diversi strumenti, ma non abbiamo avuto un buon modo per aggiungere la componente genetica ai punteggi che già utilizziamo. E ora abbiamo così.

LAUREN: Ne sappiamo abbastanza delle varianti? Abbiamo caratterizzato tutte le varianti o è qualcosa che continuerà ad evolversi mentre continuiamo a sequenziare più genomi?

PETER: Sono uno statistico di formazione e non mi farai mai dire che più dati ci faranno stare peggio. Quindi continueremo a migliorare man mano che otteniamo sempre più dati. Ma ora ci sono alcune malattie di cui sappiamo già abbastanza per essere in grado di fare previsioni significative del rischio. All'interno della nostra azienda, Genomics PLC, ad esempio, disponiamo di punteggi di rischio poligenico per oltre 45 malattie in cui riteniamo che tu possa dare un contributo significativo alla comprensione del rischio. In molti casi, la genetica sarà una parte del rischio. Vineeta ha parlato di malattia coronarica in cui già combiniamo pressione sanguigna e BMI, età, sesso e storia del fumo e così via. Quindi vorremmo naturalmente combinarli. 

Ma una cosa che la genetica ha è che, poiché questi punteggi di rischio in effetti non cambiano durante la nostra vita, possiamo usarli negli individui più giovani. Quindi, in caso di malattie cardiache, pressione sanguigna, BMI, livelli di colesterolo e così via, aspettiamo che il corpo inizi a scricchiolare ea mostrare segni di problemi, e poi diciamo: "Oh. Crikey, è meglio che facciamo qualcosa qui. Le statine e l'aspirina e così via. Questo ci dà l'opportunità di farlo molto prima nella vita per essere in grado di sapere chi sarà a rischio tra 20 o anche 30 anni e pensare di ottenere quegli interventi anche prima di quanto faremmo altrimenti. Quindi, ha grandi vantaggi in questo modo.

LAUREN: Quindi sapresti qual è il tuo rischio quando sei giovane. Considerando che gli altri fattori di rischio, come i livelli di colesterolo, devono aspettare fino a quando fondamentalmente stai già manifestando la malattia. Stai reagendo a una condizione che è già insorta invece di fornirti un meccanismo per la cura preventiva.

PIETRO: Esatto.

VINEETA: Penso che sia un momento davvero interessante per l'uscita online proprio come lo sono anche i prodotti per la salute digitale rivolti ai consumatori decollo, Giusto? Immagina di sapere all'età di 18 anni che il tuo rischio di malattia coronarica era nel 5 percentile più alto della popolazione. Forse, indipendentemente dall'assenza di fumo e da molte altre decisioni che stavi prendendo, questo è solo l'onere del rischio che ti è stato assegnato. Come potrebbe essere motivante incoraggiare uno stile di vita sano, una dieta sana e interventi potenzialmente farmacologici, come ha menzionato Peter? Finalmente stiamo anche costruendo, parallelamente alla storia della genetica, un intero mondo di salute digitale, app, piattaforme di coinvolgimento e strutture di incentivi affinché i pazienti partecipino a quella cura e imparino a conoscere il loro rischio e provino effettivamente a muoverci sopra.

Quasi ogni articolo che ho scritto, ogni discorso che ho tenuto, ogni domanda di sovvenzione, direi all'inizio e alla fine, questa roba è davvero interessante e avrà un impatto sui pazienti. Ma mentre ne parlavamo, semplicemente non stava succedendo.

PETER: Penso che una prospettiva molto interessante sia se la guardi dal punto di vista dell'individuo. Quindi, abbiamo questi punteggi, o come ti piace pensarlo, la tua borsa piena di sassolini e hai una borsa diversa per diverse malattie. Se ne prendi uno qualsiasi, la possibilità che un determinato individuo si trovi nella prima percentuale [di rischio] è bassa. È letteralmente una piccola percentuale, ma in 40 malattie o 50 malattie, ed è qui che siamo ora, sarai nella categoria ad alto rischio per alcune di esse. 

Quindi, se ci pensi dall'individuo o dai suoi operatori sanitari, ti dà un modo per sapere quali sono le due o tre cose in cui la costellazione di milioni di varianti genetiche che hanno ereditato le rende un rischio sostanzialmente maggiore. Sarà diverso per persone diverse e abbiamo la possibilità di scoprire di cosa si tratta.

LAUREN: Questo è un enorme cambiamento.

PETER: È un cambiamento enorme. C'è una barzelletta comune sul fatto che, sebbene ci riferiamo a ciò che attualmente facciamo come assistenza sanitaria in molte parti del mondo, sia nel Regno Unito che negli Stati Uniti, è davvero assistenza ai malati. Aspettiamo che le persone si ammalino e poi cerchiamo di risolvere il problema. 

Questi approcci ci consentono un paradigma completamente nuovo, che è stato chiamato prevenzione genomica. Penso che sarà un cambio di paradigma nel modo in cui gestiamo la salute della popolazione perché ci consente di fare questa previsione molto meglio, e quindi si tratta di stratificazione. Si tratta di stratificare i giusti tipi di trattamenti, interventi o screening per le persone che sono particolarmente a rischio per quelle condizioni.

VINEETA: È anche un cambio di paradigma nel modo in cui storicamente abbiamo pensato ai test genetici perché storicamente abbiamo pensato ai test per ogni malattia ed era difficile da calcolare. Bene, cosa hai intenzione di fare? Hai intenzione di fare un test separato per il diabete? Farai un test speciale per una serie di varianti associate solo alla malattia coronarica? E poi il numero di varianti associate a ciascuna di queste malattie continuerà ad aumentare? E quindi il cambio di paradigma è che è un test che ti dà accesso alla conoscenza del tuo rischio genetico per forse centinaia di malattie diverse.

Come migliorare i punteggi di rischio poligenico

LAUREN: È così potente. Sembra un vero cambiamento nel modo in cui pensiamo alle cure preventive, come pensiamo a fornire cure, come pensiamo a mantenere la salute invece di rispondere alla malattia. Quindi cosa dobbiamo ancora fare per migliorare i punteggi di rischio poligenico?

VINEETA: Penso che la diversità nei dati genetici sia un luogo in cui il campo deve ancora fare progressi. Un sacco dei migliori studi di associazione sull'intero genoma condotti fino ad oggi sono stati condotti su popolazioni caucasiche e, di conseguenza, non lo sappiamo di sicuro se quei punteggi di rischio poligenico derivati ​​da quegli studi e quelle popolazioni saranno i migliori punteggi possibili per i pazienti di altre etnie e altri background genetici. Sappiamo che c'è molto rischio genetico condiviso tra le popolazioni, quindi ci aspettiamo che ci siano informazioni che possono essere trasferite tra le popolazioni. 

Ma è qualcosa che personalmente non vedo l'ora. E ora sono a conoscenza della creazione di un certo numero di grandi biobanche Indiain Africain Giapponee un numero sempre maggiore di dati genetici online in modo che questi punteggi di rischio poligenico possano essere utili in un insieme diversificato di persone.

PETER: Questo è davvero un buon punto. In tutti i casi, i punteggi di rischio poligenico tendono ad essere utili in diversi gruppi, ma di solito sono più predittivi nel gruppo da cui sono stati derivati ​​gli studi originali, e si tratta principalmente di persone di origine europea. Una cosa fondamentale e importante è espandere sostanzialmente la diversità dei gruppi di ascendenza in cui facciamo studi genetici. 

Penso che un'altra parte fondamentale sia rendere i nostri metodi più intelligenti, e abbiamo avuto un certo successo in questo. Quindi una delle cose di cui sono più orgoglioso nella nostra azienda, per tornare all'esempio del cancro al seno, è che il nostro punteggio di rischio poligenico per il cancro al seno è sostanzialmente più potente del punteggio di cancro al seno più pubblicato. Ma usando i metodi che abbiamo sviluppato, il nostro punteggio di cancro al seno per le donne di origine dell'Asia orientale è più potente del punteggio pubblicato per le donne europee. Quindi questo è un buon esempio in cui siamo stati in grado di utilizzare dati e metodi intelligenti per migliorare le prestazioni degli antenati, ma è una sfida per il campo.

L'attrazione per le biotecnologie

LAUREN: Peter, hai iniziato questa ricerca creando questi punteggi di rischio poligenico nel tuo laboratorio accademico, ma ora hai creato questa azienda, Genomics PLC. Sono curioso di sapere come hai deciso di fare quella transizione dal mondo accademico all'industria.

PETER: Sono stato abbastanza fortunato nel mio ruolo accademico da essere proprio al centro di molte delle principali scoperte degli ultimi 10 o 15 anni nella nostra comprensione della variazione genetica e del suo ruolo nelle malattie. Ma circa 5 o 6 anni fa, mi sono reso conto che, sebbene ci fossero stati progressi straordinari nella nostra conoscenza scientifica dell'apprendimento delle varianti, aveva avuto un impatto molto scarso nell'assistenza sanitaria. Quasi ogni articolo che ho scritto, ogni discorso che ho tenuto, ogni domanda di sovvenzione, direi all'inizio e alla fine, questa roba è davvero interessante e avrà un impatto sui pazienti. Ma mentre ne parlavamo, semplicemente non stava succedendo.

È diventato sempre più chiaro per me che ciò è dovuto al fatto che c'erano molte sfide tra la scienza e l'avere qualcosa che effettivamente fa la differenza nell'assistenza sanitaria. Avendo capito che, insieme ad alcuni miei colleghi, abbiamo fondato Genomics PLC per fare due cose. Uno di questi era continuare a fare scienza assolutamente all'avanguardia mondiale. E l'altro era quello di affrontare le sfide molto difficili, per certi versi ancora più difficili, del passaggio dalla scienza all'assistenza sanitaria. 

Quindi abbiamo preso un gruppo delle menti migliori e più brillanti nel nostro campo, le abbiamo formate e ci siamo organizzati come una startup. E poi abbiamo continuato a fare scienza eccezionale, ma a sviluppare i prodotti ea capire come inserire i prodotti nei sistemi sanitari. Pensa a tutti i pezzi come l'economia sanitaria, le catene di approvvigionamento e le operazioni cliniche e, sai, la parte software del prodotto esattamente per fare la differenza.

Se possiamo guardare nei nostri dati e possiamo trovare una variante genetica il cui effetto è sostanzialmente lo stesso del farmaco a cui stai pensando, allora possiamo guardare le persone che hanno quella variante genetica e vedere quali sono gli impatti.

LAUREN: Perché non puoi farlo nel mondo accademico? Che cosa c'è nel sistema che esiste nel mondo accademico che ti impedisce di fare quella transizione nell'applicazione?

PETER: Penso che ci siano un paio di fattori. Uno di questi è il sistema di incentivi. Penso che sia le cose che le persone trovano gratificanti individualmente sia le cose che il sistema premia siano pubblicazioni o fare pezzi di scienza. Quindi è naturale farlo e poi fermarsi e passare al prossimo pezzo di scienza piuttosto che capire come metterlo in pratica. 

L'altro, credo, riguarda i set di abilità. Le sfide di produrre effettivamente software di uno standard che funzioni in un ambiente di prodotto, di fare l'economia sanitaria, di avere lo sviluppo del business in atto per inserirlo in un sistema sanitario. Questo è ben oltre il set di abilità della maggior parte degli accademici. Ha bisogno di diversi tipi di abilità per risolvere quei problemi e far funzionare quel pezzo.

LAUREN: Penso che alcune persone pensino che diventare un professore sia l'ultimo passo del viaggio. Ma potresti anche pensare che il prossimo passo sia diventare un professore, fare una scoperta e poi decidere quale scoperta, quale scoperta vuoi davvero fare e trasformare in un prodotto del mondo reale è un modo diverso di pensare al percorso accademico . 

Commercializzare uno strumento per le intuizioni genetiche

LAUREN: Parlando della tua azienda, sono curioso, come trasformi qualcosa come un punteggio di rischio poligenico in un prodotto?

PIETRO: Bella domanda. Come puoi immaginare, è uno a cui pensiamo molto. La nostra azienda è stata fondata sulla premessa che grandi quantità di dati che collegano la variazione genetica ai risultati nelle persone insieme ad algoritmi intelligenti sarebbero uno strumento davvero potente. Quindi questo è il tipo di risorsa principale che abbiamo. 

Lo sfruttiamo in due direzioni diverse. Uno di questi è nella scoperta di farmaci per cercare di conoscere la biologia per trovare bersagli farmacologici migliori. E l'altro pezzo riguarda la previsione del rischio, i punteggi del rischio poligenico. Siamo nella fase di fare studi di implementazione. Stiamo conducendo un progetto pilota con il Servizio sanitario nazionale sulle malattie cardiovascolari esattamente nel caso d'uso di cui stavamo discutendo in precedenza per aggiungere la genetica agli attuali strumenti di previsione del rischio per vedere come funziona. Negli Stati Uniti, stiamo già lavorando con numerosi sistemi sanitari. Stiamo lavorando con il Iniziativa di medicina di precisione di Taiwan. 

Penso che l'altra cosa sia fare una o due iniziative per la salute della popolazione su larga scala con una visione in 5 o 10 anni che questo tipo di approccio sia molto più di routine. Non solo nel Regno Unito e negli Stati Uniti, ma in generale nei sistemi in cui l'assistenza sanitaria è disponibile perché la parte genetica è piuttosto economica per individuo, rispetto ad altri costi sanitari per individuo. E ti dà previsioni su molte malattie. Quindi ci concentriamo maggiormente sul passaggio dalla scienza a quei prodotti.

LAUREN: Quindi in questo momento stai elaborando l'implementazione dei punteggi di rischio poligenico nei loro sistemi clinici. Ma hai anche detto che puoi usare la genomica per informare sulla scoperta di farmaci.

PETER: Questo è un pezzo parallelo che risale a ciascuna di queste varianti, che ha un piccolo effetto sul rischio per un individuo, ci sta potenzialmente raccontando una storia su una parte fondamentale della biologia per quella malattia. Quindi, le statine prendono di mira un gene chiamato HMG-CoA reduttasi. Ci sono varianti genetiche che fanno salire o scendere un po' quel gene. Quindi, se hai la variante che lo riduce un po', è come se fossi stato sotto una statina debole per tutta la vita. È possibile osservare e vedere che quegli individui, in effetti, hanno meno malattie cardiache. Quindi, se possiamo guardare nei nostri dati e possiamo trovare una variante genetica il cui effetto è sostanzialmente lo stesso del farmaco a cui stai pensando, allora possiamo guardare le persone che hanno quella variante genetica e vedere quali sono gli impatti.

VINEETA: Quei bersagli che Peter ha descritto dove abbiamo prove genetiche per dimostrare che le varianti naturali nella popolazione modificano il rischio di malattia a quell'obiettivo sono ora descritti come geneticamente de-rischio bersagli di malattie umane. In realtà ci sono alcuni articoli davvero interessanti che sono tornati indietro e hanno esaminato i farmaci che sono stati sottoposti a studi clinici negli ultimi anni e hanno esaminato la probabilità di successo di tali farmaci, stratificata in base al fatto che l'obiettivo fosse un bersaglio geneticamente de-rischio o un obiettivo nominato in altro modo.

Ora abbiamo prove che i farmaci contro quei bersagli geneticamente de-rischio hanno semplicemente più probabilità di avere successo in una sperimentazione clinica.

PETER: La gente l'ha definita la sperimentazione clinica della natura, ed è un modo utile per pensarci.

LAUREN: Quindi, essenzialmente, stai usando la tua vasta risorsa di genomica per aiutarti a identificare buoni bersagli per futuri farmaci. 

Takeaway: il futuro dei test genetici in clinica

LAUREN: Concludiamo ora la conversazione con un commento di alto livello sul ruolo in evoluzione dei test genetici nella clinica.

PETER: I sistemi sanitari sono sottoposti a crescenti sollecitazioni e pressioni a causa di costi vertiginosi. Uno dei motivi è che tendiamo a fare assistenza sanitaria più tardi nella malattia. E un modo per risolvere questo problema è migliorare molto nel prevenire del tutto le malattie o intervenire precocemente. La prevenzione genomica ci consente di identificare le persone a più alto rischio di malattia, intervenire precocemente, sottoporre a screening in modo più efficace. È molto meglio per i pazienti perché avranno risultati migliori. È molto meglio per i sistemi sanitari perché riduce sostanzialmente i costi a lungo termine.

VINEETA: Direi che questo cambiamento che sta avvenendo è dal fatto che la genetica è raramente utile, raramente invocata, raramente ordinata, all'essere al cuspide di un'epoca dove siamo finalmente pronti a utilizzare quelle informazioni nello stesso modo in cui abbiamo utilizzato tutti i tipi di altre informazioni imprecise ma utili in medicina clinica. Quindi sono davvero entusiasta di vedere il lavoro che Peter e altri team stanno facendo in tutto il mondo per portare la genomica nel mainstream.

Pubblicato il 7 luglio 2022