Introduzione
Le persone spesso pensano di sapere cosa causa la depressione cronica. I sondaggi indicano che oltre l'80% del pubblico incolpa uno "squilibrio chimico" nel cervello. Quell'idea è diffusa nella psicologia pop e citata in documenti di ricerca e libri di testo medici. Ascoltando Prozac, un libro che descrive il valore che cambia la vita del trattamento della depressione con farmaci che mirano a correggere questo squilibrio, ha trascorso mesi sul New York Times lista dei bestseller.
La sostanza chimica del cervello squilibrata in questione è la serotonina, un importante neurotrasmettitore con leggendari effetti di "benessere". La serotonina aiuta a regolare i sistemi nel cervello che controllano tutto, dalla temperatura corporea e dal sonno al desiderio sessuale e alla fame. Per decenni è stato anche pubblicizzato come l'MVP farmaceutico per combattere la depressione. Farmaci ampiamente prescritti come il Prozac (fluoxetina) sono progettati per trattare la depressione cronica aumentando i livelli di serotonina.
Eppure le cause della depressione vanno ben oltre la carenza di serotonina. Studi clinici hanno ripetutamente concluso che il ruolo della serotonina nella depressione è stato sopravvalutato. In effetti, l'intera premessa della teoria dello squilibrio chimico potrebbe essere sbagliata, nonostante il sollievo che il Prozac sembra portare a molti pazienti.
A revisione della letteratura è apparso in Molecular Psychiatry a luglio è stata l'ultima e forse la più rumorosa campana a morto per l'ipotesi della serotonina, almeno nella sua forma più semplice. Un team internazionale di scienziati guidati da Giovanna Moncrieff dell'University College di Londra ha esaminato 361 articoli da sei aree di ricerca e ne ha valutati attentamente 17. Non hanno trovato prove convincenti che livelli più bassi di serotonina causassero o addirittura fossero associati alla depressione. Le persone con depressione non sembravano avere meno attività della serotonina rispetto alle persone senza il disturbo. Gli esperimenti in cui i ricercatori hanno abbassato artificialmente i livelli di serotonina dei volontari non hanno causato costantemente depressione. Anche gli studi genetici sembravano escludere qualsiasi connessione tra i geni che influenzano i livelli di serotonina e la depressione, anche quando i ricercatori hanno cercato di considerare lo stress come un possibile cofattore.
"Se eri ancora dell'opinione che si trattasse semplicemente di uno squilibrio chimico della serotonina, allora sì, è piuttosto dannoso", ha detto Taylor Braund, un neuroscienziato clinico e ricercatore postdottorato presso il Black Dog Institute in Australia che non è stato coinvolto nel nuovo studio. ("Il cane nero" era il termine di Winston Churchill per i suoi stati d'animo oscuri, che alcuni storici ipotizzano fossero depressione.)
La consapevolezza che i deficit di serotonina da soli probabilmente non causano la depressione ha lasciato gli scienziati a chiedersi cosa lo faccia. Le prove suggeriscono che potrebbe non esserci una risposta semplice. In effetti, sta portando i ricercatori neuropsichiatrici a ripensare a cosa potrebbe essere la depressione.
Curare la malattia sbagliata
L'attenzione alla serotonina nella depressione è iniziata con un farmaco per la tubercolosi. Negli anni '1950, i medici iniziarono a prescrivere l'iproniazide, un composto sviluppato per colpire i polmoni Mycobacterium tuberculosis batteri. Il farmaco non era particolarmente adatto per il trattamento delle infezioni da tubercolosi, ma ha benedetto alcuni pazienti con un effetto collaterale inaspettato e piacevole. "La loro funzione polmonare e tutto non stava migliorando molto, ma il loro umore tendeva a migliorare", ha detto Gerardo Sanacora, psichiatra clinico e direttore del programma di ricerca sulla depressione alla Yale University.
Perplessi da questo risultato, i ricercatori hanno iniziato a studiare l'azione dell'iproniazide e dei farmaci correlati nel cervello di ratti e conigli. Hanno scoperto che i farmaci bloccavano il corpo degli animali dall'assorbimento di composti chiamati ammine, tra cui la serotonina, una sostanza chimica che trasporta messaggi tra le cellule nervose nel cervello.
Diversi eminenti psicologi, tra cui gli ultimi clinici Alec Coppen ed joseph schildkraut, colto dall'idea che la depressione potesse essere causata da una carenza cronica di serotonina nel cervello. L'ipotesi della serotonina sulla depressione ha continuato a informare decenni di sviluppo di farmaci e ricerca neuroscientifica. Durante la fine degli anni '1980, ha portato all'introduzione di farmaci inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), come il Prozac. (I farmaci aumentano i livelli di attività della serotonina rallentando l'assorbimento del neurotrasmettitore da parte dei neuroni.) Oggi, l'ipotesi della serotonina è ancora la spiegazione più spesso data ai pazienti con depressione quando vengono prescritti SSRI.
Ma a metà degli anni '1990 circolavano dubbi sul modello della serotonina. Alcuni ricercatori hanno notato che gli SSRI spesso non sono stati all'altezza delle aspettative e non hanno migliorato significativamente le prestazioni dei farmaci più vecchi come il litio. "Gli studi in realtà non si accumulano", ha detto Moncrieff.
All'inizio degli anni 2000, pochi esperti credevano che la depressione fosse causata esclusivamente dalla mancanza di serotonina, ma nessuno ha mai tentato una valutazione completa delle prove. Ciò alla fine ha spinto Moncrieff a organizzare uno studio del genere, "in modo da poter avere un'idea se questa teoria fosse supportata o meno", ha detto.
Lei ei suoi colleghi hanno scoperto che non lo era, ma l'ipotesi della serotonina ha ancora sostenitori. Lo scorso ottobre, pochi mesi dopo la pubblicazione della loro recensione, a articolo pubblicato online in Biological Psychiatry ha affermato di offrire una validazione concreta della teoria della serotonina. Altri ricercatori rimangono scettici, tuttavia, perché lo studio ha esaminato solo 17 volontari. Moncrieff ha respinto i risultati come statisticamente insignificanti.
Un diverso squilibrio chimico
Sebbene i livelli di serotonina non sembrino essere il motore principale della depressione, gli SSRI mostrano un modesto miglioramento rispetto al placebo negli studi clinici. Ma il meccanismo alla base di tale miglioramento rimane sfuggente. "Solo perché l'aspirina allevia il mal di testa, [ciò] non significa che i deficit di aspirina nel corpo stiano causando mal di testa", ha detto Giovanni Cristallo, neurofarmacologo e presidente del dipartimento di psichiatria dell'Università di Yale. "La piena comprensione di come gli SSRI producono cambiamenti clinici è ancora un lavoro in corso".
La speculazione sulla fonte di tale beneficio ha generato teorie alternative sulle origini della depressione.
Nonostante il "selettivo" nel loro nome, alcuni SSRI cambiano le concentrazioni relative di sostanze chimiche diverse dalla serotonina. Alcuni psichiatri clinici ritengono che uno degli altri composti possa essere la vera forza che induce o allevia la depressione. Ad esempio, gli SSRI aumentano i livelli circolanti dell'aminoacido triptofano, un precursore della serotonina che aiuta a regolare i cicli del sonno. Negli ultimi 15 anni circa, questa sostanza chimica è emersa come un forte candidato a sé stante per allontanare la depressione. "Ci sono prove abbastanza buone dagli studi sulla deplezione del triptofano", ha detto Michael Browning, psichiatra clinico dell'Università di Oxford.
Un certo numero di triptofano esaurimento gli studi hanno rilevato che circa due terzi delle persone che si sono recentemente riprese da un episodio depressivo ricadranno se somministrate diete artificialmente povere di triptofano. Anche le persone con una storia familiare di depressione apparire vulnerabile alla deplezione del triptofano. E il triptofano ha un effetto secondario nell'innalzare i livelli di serotonina nel cervello.
Prove recenti suggeriscono anche che sia il triptofano che la serotonina possono contribuire alla regolazione dei batteri e di altri microbi che crescono nell'intestino e che i segnali chimici di questi microbiota potrebbero influenzare l'umore. Mentre i meccanismi esatti che collegano il cervello e l'intestino sono ancora poco conosciuti, la connessione sembra influenzare il modo in cui il cervello si sviluppa. Tuttavia, poiché la maggior parte degli studi sulla deplezione del triptofano finora sono stati piccoli, la questione è tutt'altro che risolta.
Anche altri neurotrasmettitori come il glutammato, che svolge un ruolo essenziale nella formazione della memoria, e il GABA, che impedisce alle cellule di scambiarsi messaggi, possono essere coinvolti nella depressione, secondo Browning. È possibile che gli SSRI funzionino modificando la quantità di questi composti nel cervello.
Moncrieff vede la ricerca di altri squilibri chimici alla radice della depressione come qualcosa di simile al rebranding piuttosto che a una linea di ricerca veramente nuova. "Suggerirei che stanno ancora sottoscrivendo qualcosa come l'ipotesi della serotonina", ha detto - l'idea che gli antidepressivi funzionino invertendo alcune anormalità chimiche nel cervello. Pensa invece che la serotonina abbia effetti così diffusi nel cervello che potremmo avere difficoltà a districare il loro effetto antidepressivo diretto da altri cambiamenti nelle nostre emozioni o sensazioni che prevalgono temporaneamente sui sentimenti di ansia e disperazione.
Risposte genetiche
Non tutte le teorie sulla depressione dipendono da carenze di neurotrasmettitori. Alcuni cercano colpevoli a livello genetico.
Quando nel 2003 è stata annunciata la prima bozza di sequenza approssimativamente completa del genoma umano, è stata ampiamente salutata come il fondamento di una nuova era della medicina. Nei due decenni trascorsi da allora, i ricercatori hanno identificato i geni che sono alla base di un vasto spettro di disturbi, tra cui circa 200 geni che sono stati collegati a un rischio di depressione. (Diverse centinaia di altri geni sono stati identificati come possibile aumento del rischio.)
"È davvero importante che le persone capiscano che esiste una genetica della depressione", ha detto Krystal. "Fino a tempi molto recenti, venivano considerati solo i fattori psicologici e ambientali".
La nostra conoscenza della genetica, tuttavia, è incompleta. Krystal ha osservato che gli studi sui gemelli suggeriscono che la genetica può rappresentare il 40% del rischio di depressione. Eppure i geni attualmente identificati sembrano spiegare solo il 5% circa.
Inoltre, il semplice fatto di avere i geni per la depressione non garantisce necessariamente che qualcuno diventi depresso. I geni devono anche essere attivati in qualche modo, da condizioni interne o esterne.
"C'è una falsa distinzione che a volte viene tracciata tra fattori ambientali e fattori genetici", ha detto Srijan Sen, neuroscienziato dell'Università del Michigan. "Per i tratti di interesse più comuni, sia i fattori genetici che quelli ambientali giocano un ruolo fondamentale".
Il laboratorio di Sen studia le basi genetiche della depressione mappando i genomi dei soggetti e osservando attentamente come gli individui con diversi profili genetici rispondono ai cambiamenti nel loro ambiente. (Recentemente, hanno esaminato lo stress causato dalla pandemia di Covid-19.) Diverse variazioni genetiche possono influenzare la risposta degli individui a determinati tipi di stress, come la privazione del sonno, l'abuso fisico o emotivo e la mancanza di contatto sociale, diventando depresso.
Introduzione
Le influenze ambientali come lo stress a volte possono anche dare origine a modifiche "epigenetiche" a un genoma che influenzano la successiva espressione genica. Ad esempio, il laboratorio di Sen studia i cambiamenti epigenetici nei cappucci alle estremità dei cromosomi, noti come telomeri, che influenzano la divisione cellulare. Altri laboratori esaminano i cambiamenti nei tag chimici chiamati gruppi di metilazione che possono attivare o disattivare i geni. I cambiamenti epigenetici a volte possono persino essere tramandati di generazione in generazione. "Gli effetti dell'ambiente sono biologici tanto quanto gli effetti dei geni", ha detto Sen. "Solo la fonte è diversa."
Gli studi su questi geni potrebbero un giorno aiutare a identificare la forma di trattamento a cui un paziente risponderebbe meglio. Alcuni geni possono predisporre un individuo a risultati migliori dalla terapia cognitivo comportamentale, mentre altri pazienti potrebbero cavarsela meglio con un SSRI o ketamina terapeutica. Tuttavia, è troppo presto per dire quali geni rispondono a quale trattamento, ha detto Sen.
Un prodotto di cablaggio neurale
Le differenze nei geni di una persona possono predisporla alla depressione; così anche le differenze nel cablaggio neurale e nella struttura del loro cervello. Numerosi studi lo hanno dimostrato gli individui differiscono nel modo in cui i neuroni nel loro cervello si interconnettono per formare percorsi funzionali e che questi percorsi influenzano la salute mentale.
Introduzione
In una recente conferenza di presentazione, un team guidato da Jonathan Repple, un ricercatore di psichiatria presso la Goethe University di Francoforte, in Germania, ha descritto come hanno analizzato il cervello di volontari gravemente depressi e hanno scoperto che differivano strutturalmente da quelli di un gruppo di controllo non depresso. Ad esempio, le persone che soffrono di depressione hanno mostrato meno connessioni all'interno della "materia bianca" delle fibre nervose nel loro cervello. (Tuttavia, non esiste una soglia di sostanza bianca per una cattiva salute mentale: Repple osserva che non è possibile diagnosticare la depressione scansionando il cervello di qualcuno.)
Dopo che il gruppo depresso è stato sottoposto a sei settimane di trattamento, il team di Repple ha eseguito un altro ciclo di scansioni cerebrali. Questa volta, hanno scoperto che il livello generale di connettività neurale nel cervello dei pazienti depressi era aumentato mentre i loro sintomi diminuivano. Per ottenere l'aumento, non sembrava importare il tipo di trattamento ricevuto dai pazienti, purché il loro umore migliorasse.
Una possibile spiegazione di questo cambiamento è il fenomeno della neuroplasticità. "Neuroplasticità significa che il cervello è effettivamente in grado di creare nuove connessioni, di cambiare il suo cablaggio", ha detto Repple. Se la depressione si verifica quando un cervello ha troppo poche interconnessioni o ne perde alcune, sfruttare gli effetti neuroplastici per aumentare l'interconnessione potrebbe aiutare a sollevare l'umore di una persona.
Infiammazione cronica
Repple avverte, tuttavia, che è possibile anche un'altra spiegazione per gli effetti osservati dal suo team: forse le connessioni cerebrali dei pazienti depressi erano compromesse dall'infiammazione. L'infiammazione cronica impedisce la capacità del corpo di guarire e nel tessuto neurale può degradare gradualmente le connessioni sinaptiche. Si ritiene che la perdita di tali connessioni contribuisca ai disturbi dell'umore.
Buone prove supportano questa teoria. Quando gli psichiatri hanno valutato le popolazioni di pazienti che hanno malattie infiammatorie croniche come il lupus e l'artrite reumatoide, hanno scoperto che "tutti loro hanno tassi di depressione superiori alla media", ha detto Carlo Nemeroff, neuropsichiatra dell'Università del Texas, Austin. Naturalmente, sapere di avere una condizione incurabile e degenerativa può contribuire ai sentimenti depressi di un paziente, ma i ricercatori sospettano che anche l'infiammazione stessa sia un fattore.
I ricercatori medici hanno scoperto che l'induzione dell'infiammazione in alcuni pazienti può scatenare la depressione. L'interferone alfa, che a volte viene usato per trattare l'epatite cronica C e altre condizioni, provoca un'importante risposta infiammatoria in tutto il corpo inondando il sistema immunitario di proteine note come citochine, molecole che facilitano reazioni che vanno dal lieve gonfiore allo shock settico. L'improvviso afflusso di citochine infiammatorie porta a perdita di appetito, affaticamento e rallentamento dell'attività mentale e fisica, tutti sintomi della depressione maggiore. I pazienti che assumono interferone spesso riferiscono di sentirsi improvvisamente, a volte gravemente, depressi.
Se l'infiammazione cronica trascurata sta causando la depressione di molte persone, i ricercatori devono ancora determinare la fonte di tale infiammazione. Disturbi autoimmuni, infezioni batteriche, stress elevato e alcuni virus, incluso il virus che causa Covid-19, possono tutti indurre risposte infiammatorie persistenti. L'infiammazione virale può estendersi direttamente ai tessuti del cervello. L'ideazione di un trattamento antinfiammatorio efficace per la depressione può dipendere dal sapere quale di queste cause è all'opera.
Inoltre, non è chiaro se il semplice trattamento dell'infiammazione possa essere sufficiente per alleviare la depressione. I medici stanno ancora cercando di analizzare se la depressione causi infiammazione o l'infiammazione porti alla depressione. "È una specie di fenomeno dell'uovo e della gallina", ha detto Nemeroff.
La teoria dell'ombrello
Sempre più spesso, alcuni scienziati stanno spingendo per riformulare la "depressione" come un termine generico per una serie di condizioni correlate, proprio come gli oncologi ora pensano che il "cancro" si riferisca a una legione di tumori maligni distinti ma simili. E proprio come ogni cancro deve essere prevenuto o trattato in modi rilevanti per la sua origine, i trattamenti per la depressione potrebbero dover essere adattati all'individuo.
Se ci sono diversi tipi di depressione, possono presentare sintomi simili - come affaticamento, apatia, alterazioni dell'appetito, pensieri suicidi e insonnia o sonno eccessivo - ma potrebbero emergere da miscele completamente diverse di fattori ambientali e biologici. Gli squilibri chimici, i geni, la struttura del cervello e l'infiammazione potrebbero svolgere un ruolo a vari livelli. "Tra cinque o 10 anni, non parleremo della depressione come di una cosa unitaria", ha detto Sen.
Per trattare la depressione in modo efficace, i ricercatori medici potrebbero quindi aver bisogno di sviluppare una comprensione sfumata dei modi in cui può insorgere. Nemeroff si aspetta che un giorno il gold standard per la cura non sarà solo un trattamento: sarà un insieme di strumenti diagnostici in grado di determinare il miglior approccio terapeutico alla depressione di un singolo paziente, che si tratti di terapia cognitivo comportamentale, cambiamenti dello stile di vita, neuromodulazione, prevenzione fattori scatenanti genetici, terapia della parola, farmaci o una loro combinazione.
Questa previsione potrebbe frustrare alcuni medici e sviluppatori di farmaci, dal momento che è molto più facile prescrivere una soluzione valida per tutti. Ma "apprezzare la vera, reale complessità della depressione ci porta su un percorso che alla fine sarà di grande impatto", ha detto Krystal. In passato, ha detto, gli psichiatri clinici erano come esploratori che sbarcavano su una minuscola isola sconosciuta, si accampavano e si mettevano a proprio agio. "E poi abbiamo scoperto che c'è questo intero, enorme continente."
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- Fonte: https://www.quantamagazine.org/the-cause-of-depression-is-probably-not-what-you-think-20230126/
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