Introduzione
Due articoli recenti hanno dimostrato che durante un primo periodo critico dello sviluppo del cervello, il microbioma intestinale - l'assortimento di batteri che crescono al suo interno - aiuta a modellare un sistema cerebrale importante per le abilità sociali più avanti nella vita. Gli scienziati hanno scoperto questa influenza nei pesci, ma le prove molecolari e neurologiche suggeriscono plausibilmente che una qualche forma potrebbe verificarsi anche nei mammiferi, compreso l'uomo.
In un documento pubblicato all'inizio di novembre in Biologia PLOS, i ricercatori hanno scoperto che i pesci zebra cresciuti privi di microbioma intestinale erano molto meno socievoli dei loro coetanei con colon colonizzato e la struttura del loro cervello rifletteva la differenza. In un articolo correlato in BMC Genomics a fine settembre, hanno descritto le caratteristiche molecolari dei neuroni colpiti dai batteri intestinali. Equivalenti di quei neuroni compaiono nei roditori e gli scienziati possono ora cercarli in altre specie, inclusi gli umani.
Negli ultimi decenni, gli scienziati hanno capito che l'intestino e il cervello hanno potenti influenze reciproche. Alcuni tipi di ulcere intestinali, ad esempio, sono stati collegati al peggioramento dei sintomi nelle persone con malattia di Parkinson. E i medici sanno da tempo che i disturbi gastrointestinali sono più comuni nelle persone che hanno anche disturbi dello sviluppo neurologico, come l'ADHD e il disturbo dello spettro autistico.
"Non solo il cervello ha un impatto sull'intestino, ma l'intestino può anche influenzare profondamente il cervello", ha detto Kara Margolis, un gastroenterologo pediatrico presso la Langone Health della New York University, che non è stato coinvolto nella nuova ricerca. Il modo in cui questi organi anatomicamente separati esercitano i loro effetti, tuttavia, è molto meno chiaro.
Filippo Washbourne, biologo molecolare dell'Università dell'Oregon e uno dei principali coautori dei nuovi studi, ha studiato i geni implicati nell'autismo e nello sviluppo dei comportamenti sociali per oltre due decenni. Ma lui e il suo laboratorio stavano cercando un nuovo organismo modello, uno che mostrasse un comportamento sociale ma fosse più veloce e più facile da allevare rispetto ai loro topi preferiti. "Possiamo farlo con il pesce?" ricorda di aver pensato, e poi: "Diventiamo davvero quantitativi al riguardo e vediamo se riusciamo a misurare quanto diventano amichevoli i pesci".
Pesce senza germi
I pesci zebra, ampiamente utilizzati anche nella ricerca genetica, si riproducono rapidamente e sono naturalmente socievoli. Dopo aver compiuto due settimane, iniziano a frequentare banchi da quattro a 12 pesci. Sono anche trasparenti fino all'età adulta, il che consente ai ricercatori di osservare il loro sviluppo interno senza doverli sezionare, un'impresa quasi impossibile nei modelli di mammiferi, come i topi.
Il team ha iniziato a sperimentare con embrioni di una linea di pesci zebra "privi di germi" allevati per non avere un microbioma intestinale. Dopo che i piccoli pesci si sono schiusi, i ricercatori hanno immediatamente inoculato alcuni di loro con un sano mix di batteri intestinali. Ma hanno aspettato un'intera settimana prima di inoculare i pesci rimanenti, costringendoli a iniziare il loro sviluppo con una tabula rasa.
I pesci che erano stati inoculati alla nascita hanno iniziato a pescare in banchi proprio nei tempi previsti, a circa 15 giorni di età. Ma quando è arrivato il momento di iniziare il pesce senza germi, "incredibilmente, non l'hanno fatto", ha detto Judith Eisen, neuroscienziato dell'Università dell'Oregon e coautore della nuova ricerca. Anche se ai pesci erano stati somministrati retroattivamente microbi intestinali, non stavano raggiungendo le stesse pietre miliari dello sviluppo sociale dei loro coetanei.
Quando Eisen, Washbourne e il loro team hanno esaminato il cervello dei pesci, hanno scoperto evidenti differenze strutturali. Nei pesci che hanno trascorso la loro prima settimana di vita senza un microbioma, uno specifico gruppo di neuroni del cervello anteriore che influenzano il comportamento sociale ha mostrato più interconnessioni. L'ammasso aveva anche un numero significativamente inferiore di microglia, le cellule immunitarie neurali responsabili della pulizia dei detriti nel cervello. "Questi sono grandi, grandi cambiamenti nel sistema nervoso", ha detto Eisen. "Per me, è enorme."
Il team ha ipotizzato che un microbioma intestinale sano in qualche modo consenta alla microglia di prosperare nel cervello dei pesci zebra. Quindi, durante determinati periodi di sviluppo critici, le microglia agiscono come addetti alla manutenzione, potando le "braccia" ramificate selvaggiamente sui neuroni. Senza la microglia per tagliarli, i neuroni sociali dei pesci privi di germi si sono aggrovigliati e ricoperti di vegetazione come un rovo incolto.
Non è chiaro come i microbi intestinali inviino segnali al cervello in via di sviluppo dei pesci per produrre questi effetti. I batteri rilasciano una gamma sbalorditiva di sostanze chimiche e qualsiasi composto sufficientemente piccolo potrebbe teoricamente attraversare la barriera emato-encefalica. Ma è anche possibile che le cellule immunitarie che si muovono tra l'intestino e il cervello portino con sé molecole segnale, o che certi segnali risalgano dall'intestino lungo il nervo vago.
Molte specie socievoli
Meccanismi simili possono essere in gioco nello sviluppo sociale di altri vertebrati, compreso l'uomo. Il raggruppamento sociale è una strategia di sopravvivenza comune in tutto il regno animale. "È uno dei comportamenti che è più preservato attraverso l'evoluzione", ha detto Livia Hecke Morais, un biologo ricercatore del California Institute of Technology che non è stato coinvolto nei nuovi studi.
In effetti, Washbourne ed Eisen avevano precedentemente identificato neuroni sociali quasi identici nei topi. "Se riesci a trovare gli stessi tipi di cellule tra un pesce e un topo, probabilmente puoi trovare gli stessi tipi di cellule negli esseri umani", ha detto Washbourne.
Introduzione
Morais ha avvertito, tuttavia, che né il pesce zebra né i topi sono analoghi perfetti per gli esseri umani - o l'uno per l'altro. I percorsi neurali sono leggermente diversi nei pesci e nei topi, ha detto. E ciascuno di questi organismi ha un insieme distinto di microbi intestinali, che possono rilasciare diversi segnali chimici.
Tuttavia, il principio potrebbe essere ampiamente vero per diversi gruppi di organismi. È possibile che diverse sostanze chimiche microbiche possano ancora influenzare l'abbondanza della microglia nel cervello di pesci zebra, topi, esseri umani e altri animali, ha affermato Eisen. Ma concorda sul fatto che è pericoloso confondere inequivocabilmente specie diverse. Gli organismi modello "non sono esattamente gli stessi delle persone", ha detto.
Una molteplicità di microbiomi
In futuro, Eisen, Washbourne e i loro team vogliono individuare esattamente come i microbi intestinali del pesce zebra inviano segnali al suo cervello. Vogliono anche stabilire quanto è lungo il periodo sensibile per lo sviluppo neurologico, per vedere se un intervento precoce nell'intestino può rimettere in carreggiata lo sviluppo cerebrale. Alla fine, sperano che questa ricerca fornisca una comprensione più profonda di come sorgono i disturbi dello sviluppo neurologico nelle persone, anche se questo può rivelarsi difficile.
"Il problema è che l'ipotesi deve essere testata sugli esseri umani", ha detto Margolis, "ma è molto impegnativo da fare". La logistica della progettazione di una sperimentazione clinica per testare gli interventi intestinali nei neonati umani sarebbe difficile perché condizioni come il disturbo dello spettro autistico di solito non vengono diagnosticate fino all'età di 7 anni o più tardi, probabilmente molto tempo dopo che la finestra critica si è chiusa.
I microbiomi variano anche in modo significativo anche tra individui della stessa specie. Due persone che sembrano quasi identiche sotto molti aspetti possono avere comunità microbiche intestinali che differiscono di oltre il 70%. Osservare semplicemente il microbioma di una persona non è uno strumento diagnostico utile per i disturbi dello sviluppo neurologico. "Non esiste un microbioma autistico", ha detto Margolis.
Per Washbourne, se questo delicato periodo di sviluppo esiste negli esseri umani, potrebbe rendere quasi impossibile l'intervento. "Non credo che ci stiamo avvicinando a una pallottola magica", ha detto. Ma anche essere in grado di caratterizzare in qualche modo l'effetto dell'intestino sul cervello aiuta a svelare un mistero umano profondamente complesso. Per ora, ha detto, basta.
