Una nuova terapia contro il cancro è un matrimonio fatto in paradiso.
Da un lato c'è CRISPR, la tecnologia di modifica genetica che ha preso d'assalto l'ingegneria genetica. L'altra è una terapia chiamata CAR-T, che trasforma le normali cellule immunitarie in super soldati che danno la caccia a tumori specifici.
Gli scienziati hanno cercato a lungo di combinare questi due grandi progressi in una "zona di pericolo" per i tumori: un jet da combattimento cellulare che dà la caccia a precise cellule tumorali e toglie loro il fiato, la tosse. (Top Gun, qualcuno?)
L'idea è relativamente semplice: CAR-T utilizza l'ingegneria genetica per dotare le cellule immunitarie di poteri di tracciamento avanzati mirati a un certo tipo di cancro. CRISPR è lo strumento che inserisce quei geni di tracciamento nelle cellule immunitarie.
Ma praticamente, il duo è la "terapia più complicata di sempre".
Le modifiche genetiche sono adattate per attaccare il cancro di una persona e ciascuno dei suoi tumori è punteggiato da un insieme specifico di proteine. Ora, in uno studio su Nature, un team dell'Università della California, a Los Angeles, ha testato il trattamento su 16 persone affette da vari tipi di cancro, come il cancro al seno o al colon. Con l'aiuto di un algoritmo personalizzato, gli scienziati hanno progettato una brigata di cellule immunitarie geneticamente modificate per colpire e distruggere il particolare tipo di cancro di ogni persona. Queste cellule possono concentrarsi su bersagli proteici personalizzati, risparmiando i tessuti sani.
In poche settimane, il team ha scoperto che le cellule immunitarie modificate si erano infiltrate nei tessuti cancerosi così tanto che le cellule ingegnerizzate costituivano il 20% del campione di cancro. Non è un proiettile d'argento: questa prima prova è solo per valutare la sicurezza. Ma dimostra che il team-up CRISPR e CAR-T è fattibile nei malati di cancro. Lo studio è un primo passo verso la potenziale revisione degli attuali trattamenti contro il cancro, rendendoli più personali ed efficienti e causando meno effetti collaterali.
"È probabilmente la terapia più complicata mai tentata in clinica", ha affermato l'autore dello studio, il dott. Antoni Ribas dell'Università della California, a Los Angeles. "Stiamo cercando di creare un esercito con le cellule T di un paziente".
Il dilemma del cancro
Le cellule tumorali sono estremamente intelligenti.
Come tutte le cellule, le cellule cancerose sono punteggiate da un mantello di proteine all'esterno della loro membrana. Alcune proteine li camuffano come cellule sane. Altri li regalano. Uno degli obiettivi principali nell'eradicare le cellule tumorali è quello di puntare su questi unici "fari" di proteine del cancro che non sono presenti nelle cellule sane. Ciò rende possibile eliminare i tumori, lasciando in pace le cellule normali.
Dalla chemioterapia all'immunoterapia, abbiamo provato a prendere di mira i tumori. Non c'è dubbio che i trattamenti abbiano salvato delle vite. Ma le terapie hanno anche un impatto drastico sul corpo, in gran parte perché non possono discriminare i tumori da altre cellule in rapida crescita, come le cellule staminali.
"Nei pazienti che vediamo nella clinica con il cancro, a un certo punto il sistema immunitario ha perso la battaglia e il tumore è cresciuto", ha detto l'autrice dello studio, la dott.ssa Stephanie Mandl, responsabile scientifico presso PACT Pharma a South San Francisco, California.
Quindi cosa facciamo? Entra nel linfocita T.
"Il sistema immunitario umano è particolarmente adatto" per sradicare i tumori risparmiando altre cellule, ha affermato il team. Le cellule T, una parte del sistema immunitario, sono assassini particolarmente efficaci che possono dare la caccia ai tumori utilizzando una proteina "cannocchiale" chiamata recettore delle cellule T o TCR. Pensa al TCR come alla telecamera di sorveglianza biologica definitiva: può rilevare solo una singola mutazione del DNA che segna la svolta cancerosa di una cellula.
Il problema è che queste cellule immunitarie vengono facilmente sopraffatte: con oltre 24,000 diverse mutazioni nei tumori, le cellule T non riescono a tenere il passo con tutte. CAR-T è un modo per aumentare la loro capacità di riconoscere mutazioni specifiche. Soprannominate "neoantigeni", queste proteine segnalano le cellule tumorali perché non sono presenti in quelle normali. Traduzione? I neoantigeni sono bersagli perfetti per CAR-T.
La caccia ha inizio
Il team ha iniziato con due campioni da ciascun paziente: uno dal tumore e l'altro dal sangue. Sembra strano, ma le cellule del sangue hanno fornito una "tabula rasa" di normali dati genetici come sfondo su cui i ricercatori hanno potuto dare la caccia ai geni mutati in un campione di cancro. Il risultato è stato un sorprendente buffet di mutazioni, fino a 500 in alcuni pazienti.
"Le mutazioni sono diverse in ogni cancro", ha detto Ribas.
Con i dati alla mano, il team ha utilizzato un algoritmo per progettare diversi potenziali bersagli della terapia CAR-T: i neoantigeni o neoTCR. Ciascuno è stato scelto appositamente per innescare un attacco di cellule T, creando infine un team di CAR-T con oltre 175 nuovi bersagli proteici delle cellule tumorali.
È un affare rischioso però. La riscrittura CAR-T è il sistema immunitario del corpo, che può portare a gravi effetti collaterali. Il team ne è ben consapevole: hanno prima testato i candidati neoTCR in cellule T di donatori sani all'interno di capsule di Petri, per poi stabilirsi su tre obiettivi di cancro per paziente. In altre parole, ogni paziente aveva le proprie cellule T ingegnerizzate per colpire tre siti tumorali.
Inserisci CRISPR. Il team ha prelevato il sangue da ciascun paziente e ha isolato le loro cellule T. Hanno quindi trattato le cellule con CRISPR per eliminare due geni correlati al sistema immunitario e hanno inserito quelli che codificano i neoTCR. È un'esca biologica: i CAR-T appena potenziati sono ora, in teoria, cacciatori di cancro dedicati che non danneggeranno le cellule normali.
Nel complesso, è stato un processo piuttosto rapido: il team ha aumentato la popolazione di celle di super-soldato ingegnerizzate in soli 11 giorni. Dopo che i pazienti hanno assunto farmaci per limitare il loro normale numero di cellule immunitarie, il team ha infuso le cellule ingegnerizzate che combattono il cancro nei loro corpi. Prendendo diversi prelievi di sangue, il team ha trovato elevate quantità di cellule modificate che circolavano nel loro sangue e si annidavano attorno ai loro singoli tumori.
Un percorso solido
Il processo era principalmente per valutare la sicurezza. Ma i pazienti sembravano trarne beneficio. Un mese dopo l'infusione, il cancro di cinque persone si era stabilizzato, cioè i loro tumori non erano cresciuti, e solo due hanno avuto effetti collaterali immunitari dal trattamento.
"Questo studio... è importante, poiché è il primo studio umano sui tumori solidi che mostra l'uso di cellule T specifiche del paziente, ingegnerizzate da CRISPR, che sono in grado di identificare antigeni specifici, o "bandiere" sulle cellule tumorali del paziente, spingendole a uccidere loro”, ha affermato il dott. Astero Klampatsa dell'Institute of Cancer Research di Londra, che non è stato coinvolto nello studio.
Sebbene CAR-T abbia avuto un successo fulmineo nel trattamento dei tumori del sangue, la tecnologia ha faticato quando si trattava di tumori solidi nella maggior parte dei tumori, come seno, polmone o stomaco.
Lo studio non presenta la cura definitiva. Un paziente ha avuto una reazione immunitaria con febbre e perdita di globuli bianchi. Un altro ha sperimentato un'infiammazione temporanea nel cervello che ha portato a problemi a camminare e scrivere, ma si sono ripresi rapidamente dopo il trattamento. E sebbene un alto livello di cellule T ingegnerizzate fosse correlato ad alcuni tumori, ma non a tutti, che erano diminuiti di dimensioni, non è ancora noto come la terapia possa aiutare il recupero a lungo termine.
Tuttavia, per ora, la squadra è fiduciosa.
Guardando avanti alla prossima generazione di CRISPRed CAR-Ts, il team sta immaginando cellule che si accendono metabolicamente alla vita quando un tumore cresce nelle vicinanze, allertando il corpo di un potenziale cancro. Un'altra idea è quella di proteggere le cellule geneticamente potenziate dalla guerra contro il cancro. Le cellule tumorali possono inviare segnali che sopprimono le cellule immunitarie: una barriera genetica potrebbe darci il sopravvento, consentendo alle cellule ingegnerizzate di durare più a lungo mentre pattugliano il corpo alla ricerca di segni di cancro.
Queste sono idee su cui sta lavorando il team. Ma per ora, "sarebbe interessante vedere se questa terapia verrà applicata in uno studio più ampio, in cui l'efficacia, ma anche i protocolli sperimentali, possano essere ulteriormente testati", ha affermato Klampatsa.
Immagine di credito: Micrografia elettronica a scansione colorata di una cellula T. NIAD
