Cosa possono e non possono fare gli embrioni sintetici, ora e in futuro

Magdalena Zernicka-Goetz è professoressa di biologia e ingegneria biologica presso il California Institute of Technology e professoressa di biologia e sviluppo delle cellule staminali presso l'Università di Cambridge.

In questa intervista, discutiamo dei recenti progressi nelle tecnologie che ci consentono di utilizzare le cellule staminali per creare strutture simili a embrioni con un cervello e persino un cuore che batte in un piatto. Esploriamo come vengono costruiti questi embrioni "sintetici" ei limiti della loro somiglianza con gli embrioni naturali cresciuti da uova fecondate. Spiega anche come possono aiutarci a capire perché le gravidanze falliscono, come costruire organi da zero e persino come ringiovanire i corpi che invecchiano. Ma prima, rivela l'intuizione chiave che ci ha permesso di far crescere questi modelli di embrioni in un piatto più a lungo che mai: che le cellule che compongono il corpo non possono farcela da sole.

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Cos'è un embrione sintetico e a cosa serve?

FUTURO: Per cominciare, puoi spiegare cos'è un embrione sintetico?

MAGDALENA ZERNICKA-GOETZ: In realtà non mi piace molto quel termine, a dire il vero. È fonte di confusione perché le persone si chiederanno, di cosa è fatto? 

Ma lo usiamo perché è una scorciatoia per dire che abbiamo sintetizzato una struttura simile a un embrione dai mattoni. Nel nostro laboratorio utilizziamo tre tipi di elementi costitutivi. Un elemento costitutivo riflette la cellula staminale per ogni singolo tipo di cellula che costruirà il nostro corpo adulto. Si chiama cellula staminale embrionale. E gli altri due elementi costitutivi sono cellule staminali per le cosiddette strutture extraembrionali. Uno di questi è famoso, è la placenta. Questo è quello che collega il bambino con il corpo della madre attraverso il quale il bambino verrà nutrito. La seconda di queste strutture extraembrionali è meno famosa, ma si chiama sacco vitellino. È una specie di sacco in cui crescerà l'embrione.

In generale, quali sono alcune delle cose che potremmo voler fare con i modelli di embrioni sintetici?

Quindi, ad esempio, abbiamo dimostrato che questi modelli possono essere utilizzati per comprendere la funzione di geni specifici che sono critici per alcune fasi dello sviluppo. Sappiamo, per esempio, che esiste un gene importante per lo sviluppo del cervello e degli occhi. Ma non sappiamo esattamente come funzioni dai modelli di embrioni di topo reali, perché non possiamo seguire l'intero processo dall'inizio alla fine in modo così preciso. Quindi ora puoi usare le cellule staminali embrionali, in cui puoi eliminare quel gene e scoprire di più sullo stadio di sviluppo questo gene è importante e per cosa. Puoi anche eliminare questi geni in momenti diversi e vederne le conseguenze. 

Non potrà crescere e svilupparsi come noi, ma può darci uno sguardo importante sui frammenti di vita che in questo momento sono un mistero totale.

Possiamo anche esaminare il ruolo di un particolare ambiente o di particolari metaboliti. Ad esempio, si consiglia alle donne in gravidanza di assumere acido folico poiché aiuta lo sviluppo neurale. Ma in quale fase esattamente è importante, cosa fa davvero? 

C'è un'opportunità per capire meglio perché così tante gravidanze finiscono molto presto, dato che questi modelli simulano le stesse fasi di sviluppo iniziale? 

Si assolutamente. È molto importante rendersi conto che la maggior parte delle gravidanze fallisce nel momento in cui non sappiamo nemmeno di essere incinta. Le prime due settimane di sviluppo sono molto fragili perché ci sono traguardi importanti che devono essere raggiunti al momento giusto. 

In primo luogo, dobbiamo produrre cellule staminali per questi tre tessuti che ho menzionato, due extraembrionali, uno embrionale. Dobbiamo crearli nel modo giusto, e poi quei tessuti devono interagire tra loro. Ma conta anche il tempo. Non puoi prolungare la gravidanza, diciamo, a 15 mesi. Ciò dimostra che particolari traguardi devono essere raggiunti in particolari momenti.

Solo un tipo di cellula staminale costruisce davvero il corpo, ma gli altri due sono forze guida, un po' come una madre e un padre.

Quindi, quando queste pietre miliari dello sviluppo non si verificano correttamente, o sono ritardate o si verificano troppo presto, gli embrioni vengono abortiti. O quando la comunicazione tra questi tre tipi di cellule è in qualche modo anormale, o non si verifica affatto, di nuovo, gli embrioni vengono abortiti. Ecco perché così tante gravidanze falliscono. Quindi ora, con questi modelli, siamo in grado di esaminare come possiamo proteggere il bambino all'interno del corpo della madre. Questa è la speranza e questa è una motivazione molto importante per me. 

Vorrei sottolineare però che in questo momento stiamo parlando di modelli di embrioni di topo sintetici. Ma ovviamente, questo è una sorta di prototipo per la costruzione di modelli tridimensionali di embrioni umani, ma anche allora non sarebbe davvero un embrione umano. Non potrà crescere e svilupparsi come noi, ma può darci uno sguardo importante sui frammenti di vita che in questo momento sono un mistero totale.

Allora, a che punto siamo con i modelli di embrioni sintetici umani o persino con la coltura di embrioni umani in vitro?

Quindi, i modelli di embrioni umani non sono ancora lì. Non c'è ancora un'intera struttura simile a un embrione costruita da cellule staminali umane, per quanto ne so. Quando abbiamo iniziato a costruire modelli di embrioni di topo derivati ​​da cellule staminali, molte persone hanno chiesto perché non lo stiamo facendo con cellule staminali umane e sono sicuro che molti dei miei colleghi stanno cercando di costruire un modello simile utilizzando cellule staminali umane. Ma non è banale. Innanzitutto, le cellule staminali umane e le cellule staminali di topo non si sviluppano allo stesso modo. Hanno bisogno di condizioni diverse per essere mantenute nella cultura. Per essere davvero sicuri di sapere come farlo, il modello del mouse sarà un prototipo. 

Tuttavia, molte persone, compresi noi, utilizzare cellule staminali umane in coltura per costruire tessuti tridimensionali o frammenti di embrioni. Li usiamo per capire, ad esempio, come si forma la cavità amniotica (il sacco chiuso che contiene il liquido amniotico). Saremmo in grado di correggere il suo sviluppo quando va storto?

Ma è solo un frammento dell'embrione umano, un modello nelle prime fasi dell'impianto nella parete uterina. In questo momento, possiamo coltivare embrioni umani solo fino al cosiddetto giorno 14, questo è il limite dove non possiamo passare. 

Creazione di strutture simili a embrioni in laboratorio

È affascinante. Quindi, come si crea l'embrione sintetico del topo?

Il modo in cui costruiamo questi modelli di embrioni sintetici nel nostro laboratorio è unico. Abbiamo sviluppato questo approccio attraverso la comprensione di come l'embrione si costruisce nella vita naturale e usiamo le lezioni dell'embrione per imitare quel processo in laboratorio in una capsula di Petri. 

Quindi usiamo i tre tipi di cellule staminali. Cerchiamo di metterli insieme nelle giuste proporzioni, creare l'ambiente giusto in modo che i tre tipi di cellule, e le cellule che ne deriveranno, siano felici e desiderino comunicare tra loro. 

Questo è l'essenziale: utilizzare tre tipi di cellule, non una, perché normalmente lo sviluppo avviene attraverso le interazioni tra tre tipi di cellule. Solo un tipo di cellula staminale costruisce davvero il corpo, ma gli altri due sono forze guida, un po' come una madre e un padre.

Non l'ho mai descritto in questo modo prima, ma potresti pensarci in questo modo perché questi due altri tipi di cellule forniscono istruzioni e informazioni di segnalazione, ma costruiscono anche una sorta di casa per nutrire l'embrione.

Andiamo indietro un po'. Questo campo ha fatto molti progressi negli ultimi anni. Puoi dirmi quali sono stati i punti di riferimento davvero importanti in termini di progressi verso la costruzione di questo modello di embrione?

Devo dire due fatti che sono ben noti. Primo, è che le cellule staminali embrionali possono essere mantenute in coltura e propagarsi in coltura indefinitamente. Questa è stata la scoperta di Martin Evans, che ha ricevuto il Premio Nobel per questo. Sapevamo che se avessi preso alcune di quelle cellule e le avessi messe insieme a un embrione, sarebbero state in grado di contribuire ai tessuti adulti.

Quindi sapevamo che le cellule staminali hanno questo potenziale magico. Ma quello che non sapevamo, e ciò che fu una svolta circa 10 anni fa, era se saremmo stati in grado di costruire embrioni esclusivamente da quelle cellule, senza l'embrione ospite. Non è stata una cosa improvvisa, ovviamente, è stato un passo dopo l'altro. Ma il modo in cui abbiamo imparato a farlo è stato prima osservare come lo fa l'embrione.

C'è una fase di sviluppo che è molto precoce, chiamata fase dell'impianto dell'embrione, di cui sappiamo molto poco, in particolare per gli esseri umani. I primi giorni di sviluppo prima di questa fase sono abbastanza ben elaborati. I tre tipi di cellule di cui ho parlato sorgono in questi primi giorni. 

[Questi] modelli non sono solo importanti per noi per comprendere l'embriogenesi, ma anche per comprendere la genesi di particolari tessuti che costruiscono i nostri organi adulti. Stiamo cercando di identificare le regole di base che devono essere rispettate.

Dopo che questi tre tipi di cellule si sono formati, iniziano a parlare tra loro. Ma come comunicassero non era ben noto, perché questo è il momento in cui l'embrione invade il corpo della madre, durante il processo chiamato impianto. Non potevamo imitare questo processo in vitro, quindi non potevamo osservarlo. Quindi, il nostro primo passo è stato sviluppare un modo per coltivare embrioni reali, topi e umani, attraverso quella fase nel laboratorio.

Non appena siamo stati in grado di raggiungere questo obiettivo, siamo stati in grado di seguire le cellule, etichettarle e seguirle per identificare il momento in cui si moltiplicano e interagiscono tra loro. Quando abbiamo seguito quegli eventi, ci siamo resi conto che ora sapevamo abbastanza per essere in grado di imitare questi eventi con le cellule staminali che rappresentano i tre tessuti. 

È stato un viaggio e il primo traguardo più importante è stato capire come funziona l'embrione. In particolare, rendersi conto che l'embrione prende istruzioni dai due tessuti extraembrionali. Finora, abbiamo costruito cinque modelli aggiungendo diverse combinazioni di cellule extraembrionali a quelle embrionali. Il primo modello è stato pubblicato nel 2014 e l'ultimo modello è stato appena pubblicato.

Parlami di questo passaggio successivo. Che cosa è stato ottenuto con questo nuovo modello in termini di avanzamento degli embrioni e cosa si può vedere in essi? E come appaiono rispetto a un uovo fecondato che si sviluppa in un embrione?

L'ultimo modello ora si sviluppa fino al momento in cui si formano la testa, il cuore e i somiti (segmenti lungo gli assi del corpo). Questo è incredibile, perché non eravamo sicuri se queste strutture simili a embrioni sarebbero state abbastanza buone per raggiungere questi traguardi. Ci sono tutti i progenitori del cervello e la struttura del cuore batte e pompa il sangue. 

Le lezioni dell'embrione precoce possono anche insegnarci come ringiovanire i tessuti, perché i tessuti embrionali sono tessuti giovani.

Quindi quanto sono simili agli embrioni naturali? Sono molto simili, ma non identici. Questo è molto interessante, perché poi puoi seguire lo sviluppo dei modelli che sono quasi identici, e quelli che non lo sono, per capire i principi di base che dobbiamo soddisfare per rendere perfetto un particolare tipo di tessuto o organo.

Ecco perché quei modelli non sono solo importanti per noi per comprendere l'embriogenesi, ma anche per comprendere la genesi di particolari tessuti che costruiscono i nostri organi adulti. Stiamo cercando di identificare le regole di base che devono essere soddisfatte affinché questi eventi si realizzino correttamente. Puoi iniziare a capire cosa sta succedendo e, poiché stai permettendo all'embrione di costruirsi da solo, puoi elaborare i meccanismi di quel processo e quando vanno male.

Dove potrebbero portare embrioni sintetici

Dimmi un po' di più su cosa vuoi fare personalmente con questi modelli. Ci sono domande o sfide particolari che vuoi affrontare?

I miei interessi principali sono due. Il numero uno è capire come si crea la vita. Quindi, uso questo modello per cercare di capire davvero questa fase misteriosa della vita in cui le cellule comunicano tra loro, per la prima volta, per costruire qualcosa di complesso come noi stessi. Ma questo è anche il momento in cui la maggior parte delle gravidanze fallisce. Se riuscissimo a capire questo, saremmo in grado, in futuro, di aiutare a prevenire quei fallimenti. Questa è la nostra speranza.

È un po' come costruire una casa, giusto? Non ti affidi agli elementi costitutivi per risolversi.

Le lezioni dell'embrione precoce possono anche insegnarci come ringiovanire i tessuti, perché i tessuti embrionali sono tessuti giovani. Quindi ci insegna a costruire i nostri organi e costruire i tessuti. Si spera che la conoscenza da questi gli studi, passo dopo passo, saranno utilizzati per il trapianto di organi o per la riparazione di organi nei nostri corpi adulti, quando falliscono.

Esistono ostacoli, tecnici o scientifici, che frenano lo sviluppo e l'uso di questi modelli?

Sì, ci sono, principalmente intorno alla tecnologia per creare le strutture simili a embrioni. Quando mettiamo insieme questi tre tipi di cellule staminali, facciamo affidamento sulle forze tra di loro per creare l'embrione corretto. A volte va bene, a volte va male. Vediamo questa variabilità delle strutture. Quindi, dovremo sviluppare strumenti per controllare meglio questi eventi. 

Ad esempio, a questa conferenza a cui sto attualmente partecipando, ho passato del tempo a discutere di optogenetica con un collega. Usando la luce, può stimolare particolari risposte della cellula. Quindi, possiamo usare questi approcci optogenetici per aiutarci a guidare il processo di auto-organizzazione? 

Per guidare il processo in che modo?

Per progettare eventi specifici. Ad esempio, quando pensiamo di creare tessuti e organi che possano sostituire quelli danneggiati, per farlo in modo efficiente dovremmo capire come possiamo ingegnerizzarli. È un po' come costruire una casa, giusto? Non ti affidi agli elementi costitutivi per risolversi. Oppure, se un edificio fosse tutt'altro che perfetto, sarebbe inaccettabile. Vorremmo guidare il processo di costruzione per fornire il controllo di qualità. 

Quindi, non siamo ancora in grado di essere ingegneri o architetti. Stiamo invece cercando di creare un ambiente in cui l'embrione possa costruirsi e comprendere questo processo e seguirlo, aiutarlo o turbarlo. Ma non siamo ancora nel processo di ingegneria dei tessuti. L'ingegneria dei tessuti è molto, molto importante e sarà il futuro delle sostituzioni d'organo. Così tanti pazienti aspettano trapianti di fegato, o altri organi che stanno fallendo, e questo è davvero tragico. Se riusciamo a creare e riparare quegli organi utilizzando le conoscenze che provengono dai nostri studi, sarà assolutamente incredibile. Quello che facciamo e quello che fanno molti dei miei colleghi, la cosiddetta bioingegneria dei tessuti, è dove andrà a finire in futuro.

Inserito il 30 agosto 2022