השתקת גנים חותכת את הכולסטרול בעכברים

הועלה מחדש על ידי אפלטון

עוקב: 0

השתקת גנים חותכת את הכולסטרול בעכברים - אין צורך בעריכות גנים של אינטליגנציה של PlatoBlockchain. חיפוש אנכי. איי.

בזריקה אחת בלבד, מדענים הורידו את רמות הכולסטרול בעכברים. הטיפול נמשך לפחות מחצית חייהם.

הזריקה אולי נשמעת כמו עריכת גנים, אבל היא לא. במקום זאת, זה מסתמך על שיטה מתפתחת לשליטה בפעילות גנטית-בלי לשנות ישירות אותיות DNA. הטכנולוגיה המכונה "עריכה אפיגנטית", מכוונת למנגנון המולקולרי שמדליק או מכבה גנים.

במקום לשכתב אותיות גנטיות, שעלולות לגרום להחלפות DNA לא מכוונות, עריכה אפיגנטית עשויה להיות בטוחה יותר מכיוון שהיא משאירה את רצפי ה-DNA המקוריים של התא ללא פגע. מדענים ראו זה מכבר את השיטה כחלופה לעריכה מבוססת CRISPR לשליטה בפעילות גנטית. אבל עד כה, הוכח שהוא פועל רק בתאים שגדלו בצלחות פטרי.

המחקר החדש, פורסם השבוע ב טבע, היא הוכחה ראשונה לקונספט שהאסטרטגיה פועלת גם בתוך הגוף. עם מנה אחת בלבד של העורך האפיגנטי שהוכנס לזרם הדם, רמות הכולסטרול של העכברים ירדו במהירות, ונשארו נמוכות במשך כמעט שנה ללא תופעות לוואי בולטות.

כולסטרול גבוה הוא גורם סיכון מרכזי להתקפי לב, שבץ ומחלות כלי דם. מיליוני אנשים מסתמכים על תרופות יומיות כדי לשמור על הרמות שלהן, לעתים קרובות במשך שנים או אפילו עשורים. זריקה פשוטה וארוכת טווח יכולה להיות משנה חיים פוטנציאלית.

"היתרון כאן הוא שזהו טיפול חד-פעמי, במקום לקחת כדורים כל יום", מחבר המחקר ד"ר אנג'לו לומברדו במכון המדעי בסן רפאלה אמר לי טבע.

מעבר לכולסטרול, התוצאות מציגות את הפוטנציאל של עריכה אפיגנטית ככלי מתפתח ועוצמתי להתמודדות עם מגוון רחב של מחלות, כולל סרטן.

לד"ר הנרייט או'גין באוניברסיטת קליפורניה, דייויס, זו "תחילתו של עידן של התרחקות מחיתוך DNA" אך עדיין משתקת גנים שגורמים למחלות, וסוללת את הדרך למשפחה חדשה של תרופות.

מפלס למעלה

עריכת גנים מחוללת מהפכה במדע הביו-רפואי, כאשר CRISPR-Cas9 מובילה את המשימה. בחודשים האחרונים, ה בריטניה ו ארצות הברית שניהם נתנו אור ירוק לטיפול לעריכת גנים מבוסס CRISPR למחלת תאי חרמש וכן טלסמיה בטא.

טיפולים אלה פועלים על ידי החלפת גן לא מתפקד בגרסה בריאה. למרות שזה יעיל, זה דורש חיתוך דרך גדילי DNA, מה שעלול להוביל לחתכים בלתי צפויים במקומות אחרים בגנום. חלקם אפילו כינו את CRISPR-Cas9 סוג של "וונדליזם גנומי".

עריכת האפיגנום עוקפת את הבעיות הללו.

הפירוש המילולי "מעל" הגנום, אפיגנטיקה היא התהליך שבו תאים שולטים בביטוי הגנים. זה האופן שבו תאים יוצרים זהויות שונות - הופכים, למשל, לתאי מוח, כבד או לב - במהלך התפתחות מוקדמת, למרות שכל התאים מכילים את אותה תוכנית גנטית. אפיגנטיקה מחברת גם גורמים סביבתיים - כמו תזונה - עם ביטוי גנים על ידי שליטה גמישה בפעילות הגנים.

כל זה מסתמך על אינספור "תגים" כימיים המסמנים את הגנים שלנו. לכל תג יש פונקציה ספציפית. מתילציה, למשל, משביתה גן. כמו פתקים דביקים, ניתן להוסיף או להסיר את התגים בקלות בעזרת החלבונים המיועדים להם - מבלי לשנות רצפי DNA - מה שהופך אותו לדרך מסקרנת לתמרן את ביטוי הגנים.

לרוע המזל, הגמישות של האפיגנום עלולה להיות גם הנפילה שלו לתכנון טיפול ארוך טווח.

כאשר תאים מתחלקים, הם מחזיקים בכל ה-DNA שלהם - כולל כל שינוי ערוך. עם זאת, תגים אפיגנטיים נמחקים לעתים קרובות, מה שמאפשר לתאים חדשים להתחיל עם לוח נקי. זה לא כל כך בעייתי בתאים שבדרך כלל לא מתחלקים ברגע שהם מתבגרים - למשל, נוירונים. אבל עבור תאים שמתחדשים כל הזמן, כמו תאי כבד, כל עריכה אפיגנטית עלולה להצטמצם במהירות.

חוקרים התלבטו זמן רב אם עריכה אפיגנטית עמידה מספיק כדי לעבוד כתרופה. המחקר החדש לקח את החשש על ידי התמקדות בגן שבא לידי ביטוי גבוה בכבד.

עבודת צוות

הכירו את PCSK9, חלבון ששומר על ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה (LDL), או "כולסטרול רע", בשליטה. הגן שלה נמצא זמן רב על הכוונת להורדת כולסטרול הן במחקרי התרופות והן במחקרי עריכת גנים, מה שהופך אותו למטרה מושלמת לבקרה אפיגנטית.

"זהו גן ידוע שצריך לכבות אותו כדי להוריד את רמת הכולסטרול בדם", אמר לומברדו.

המטרה הסופית היא לבצע מתילציה מלאכותית של הגן ובכך להשתיק אותו. הצוות פנה לראשונה למשפחה של מולקולות מעצבים הנקראות חלבוני אצבע אבץ. לפני הופעת הכלים מבוססי CRISPR, אלה היו מועדפים למניפולציה של פעילות גנטית.

ניתן לעצב חלבונים מאצבע אבץ כך שיתאימו ספציפית לרצפים גנטיים כמו כלב דם. לאחר בדיקה של אפשרויות רבות, הצוות מצא מועמד יעיל המכוון במיוחד ל-PCSK9 בתאי כבד. לאחר מכן הם קישרו את ה"נשא" הזה לשלושה שברי חלבון המשתפים פעולה כדי למתיל את ה-DNA.

השברים נוצרו בהשראת קבוצה של עורכים אפיגנטיים טבעיים שהתעוררו לחיים במהלך התפתחות העוברים המוקדמת. שרידי זיהומים מהעבר, לגנום שלנו יש רצפים ויראליים מנוקדים לאורך שעוברים בדורות. מתילציה משתיקה את ה"זבל הגנטי" הוויראלי הזה, עם השפעות שנמשכות לרוב כל החיים. במילים אחרות, הטבע כבר המציא עורך אפיגנטי ארוך טווח, והצוות השתמש בפתרון הגאוני שלו.

כדי לספק את העורך, החוקרים קודדו את רצפי החלבון לרצף mRNA מעצב יחיד - שבו התאים יכולים להשתמש כדי לייצר עותקים חדשים של החלבונים, כמו בחיסוני mRNA - והקיפו אותו בננו-חלקיק מותאם אישית. לאחר שהוזרקו לעכברים, הננו-חלקיקים עשו את דרכם אל הכבד ושחררו את המטענים שלהם. תאי כבד הסתגלו במהירות לפקודה החדשה ויצרו את החלבונים שהפסיקו את ביטוי PCSK9.

תוך חודשיים בלבד, רמות החלבון PCSK9 של העכברים ירדו ב-75%. גם הכולסטרול של החיות ירד במהירות ונשאר נמוך עד סוף המחקר כמעט שנה לאחר מכן. משך הזמן בפועל יכול להיות ארוך בהרבה.

בניגוד לעריכת גנים, האסטרטגיה היא פגע וברח, הסביר לומברדו. העורכים האפיגנטיים לא נשארו בתוך התא, אבל ההשפעות הטיפוליות שלהם נשארו.

כבדיקת מאמץ, הצוות ביצע הליך כירורגי שגרם להתחלקות תאי הכבד. זה עלול למחוק את העריכה. אבל הם גילו שזה נמשך דורות מרובים, מה שמרמז שהתאים הערוכים יצרו "זיכרון" מסוגים שהוא בר תורשה.

לא ידוע אם תוצאות ארוכות טווח אלו יתורגמו לבני אדם. יש לנו תוחלת חיים ארוכה בהרבה בהשוואה לעכברים ועשויים לדרוש זריקות מרובות. גם היבטים ספציפיים של העורך האפיגנטי צריכים לעבור עיבוד כדי להתאים אותם טוב יותר לגנים אנושיים.

בינתיים, ניסיונות אחרים בהפחתת רמות כולסטרול גבוהות באמצעות עריכה בסיסית - סוג של עריכת גנים - כבר הראו הבטחה בניסוי קליני קטן.

אבל המחקר מוסיף לתחום המתפתח של עורכים אפיגנטיים. כתריסר סטארטאפים מתמקדים באסטרטגיה לפיתוח טיפולים למגוון רחב של מחלות, עם אחד כבר בניסויים קליניים למלחמה בסרטן עקשני.

ככל הידוע להם, המדענים מאמינים שזו הפעם הראשונה שמישהו הראה שגישה חד-פעמית יכולה להוביל להשפעות אפיגנטיות ארוכות טווח בבעלי חיים חיים, אמר לומברדו. "זה פותח את האפשרות להשתמש בפלטפורמה בצורה רחבה יותר."

תמונת אשראי: גוגל DeepMind / Unsplash