חלבונים לא טיפוסיים היוצרים סבכים במוח והורסים נוירונים גורמים להפרעות נוירודגנרטיביות.
נוירוביולוגים ב EPFL זיהו כעת כמה מנגנוני מפתח העומדים בבסיס היווצרותם של סבך אלה. הם גם צפו בפגיעות תאים בשלב מוקדם של ניוון עצבי.
לדברי מדענים, עצירה או האטה של הניתוק המוקדם ביותר של נוירונים עשויה להאט את השלבים הבאים כאשר נוירונים מתחילים להתנוון.
במחקר זה, מדענים הנדסו מודלים למבוגרים עבור רעילות טאו (hTau) אנושית ב-Drosophila (זבוב הפירות). זה איפשר מדידה כמותית תלוית גיל של אובדן סינפסה של מערכת העצבים המרכזית וניוון אקסונלי, כמו גם השפעות על תוחלת החיים, כדי להקל על הערכת גורמים התורמים לניוון עצבי תלוי טאו. טאו הוא חלבון המעורב בו מחלת אלצהיימר והפרעות אחרות שמובילות דמנציה.
מדענים גילו שלזבובים, שביטאו טאו אנושי, תוחלת חיים קצרה יותר מאשר לבקרות. מאוחר יותר הם ניגשו להשפעה של טאו האנושי על מוֹחַ באמצעות סדרה של טכנולוגיות גנטיות, מיקרוסקופיות וחישוביות שאפשרו הדמיה מדויקת של הפרט נוירונים.
זו הפעם הראשונה שמדענים יכולים להסתכל על ניוון עצבי ברמת נוירון בודד בהקשר של מוח בוגר.
בהשוואה לבקרות, זבובים המבטאים טאו אנושי הראו אובדן משמעותי של סינפסות או קשרים בין נוירונים. בבעלי חיים אלה, הנוירונים אקסונים גם התכווץ ונסוג.
מחבר המחקר הבכיר בריאן מקייב, מנהל המעבדה לגנטיקה עצבית ומחלות ופרופסור בבית הספר למדעי החיים של EPFL, אמר, "בזמן שהאקסון נסוג, הנוירונים כבר לא היו חלק ממעגל פונקציונלי. אנחנו צריכים להתערב בשלבים מאוד מוקדמים אלה כי כאשר נוירונים מתים, הקרב כבר אבוד".
מחקר נוסף גילה כי ניוון עצבי מואץ על ידי אובדן הרטרומר, קומפלקס חלבון שעלול לעבור מוטציה אצל אנשים עם מחלת פרקינסון. הרטרומר מתפקד כמערכת המיחזור, מציל חלבונים מפירוק ומעביר אותם בחזרה אל פני התא. חסימת הפעילות של קומפלקס הרטרומר מובילה לרמות מוגברות של צורה מקוצרת של טאו המחמירה את הנוירוטוקסיות.
מדענים ציינו, "כאשר פעילות הרטרומר מופחתת, חלבוני הטאו נשארים זמן רב יותר בתוך התא, שם הם 'נקצרים' על ידי אנזימים מיוחדים הנקראים קספסות. אכן, עיכוב הייצור של הצורה המקוצרת של טאו עשוי לעצור את אובדן הסינפסות והאקסונים".
מק'קייב אמר, "הממצאים מצביעים על כך שהפחתת פעילות הרטרומר מאטה את הסחר בטאו. 'פקק תנועה' זה מאפשר לקספאסים לחתוך את טאו לצורה קצרה יותר שעלולה להזיק לנוירונים. זיהוי תרופות שמגבירות את הסחר בטאו עשוי לסייע בהפחתת רעילות עצבית."
"אם הצורה המקוצרת של טאו היא סמן אבחנתי למוחות המושפעים מאלצהיימר ופרקינסון, ניתן להשתמש ברמות של חלבון לא טיפוסי זה בבדיקת תרופות כפרוקסי ליעילות התרופה."
מדענים ממשיכים להבין את השלבים המוקדמים ביותר בניוון עצבי.
עיון ביומן:
- Asadzadeh, J., Ruchti, E., Jiao, W. et al. מחסור ברטרומר במודלים של טאואופתיה מגביר את הקטיעה והרעילות של טאו. קהילת Nat י"ב, 13 (5049). DOI: 10.1038/s41467-022-32683-5
