כל התאים החיים מפעילים את עצמם על ידי שידול אלקטרונים אנרגטיים מצד אחד של הממברנה לצד השני. מנגנונים מבוססי ממברנה להשגת זאת הם, במובן מסוים, מאפיין אוניברסלי של החיים כמו הקוד הגנטי. אך בניגוד לקוד הגנטי, המנגנונים הללו אינם זהים בכל מקום: לשתי הקטגוריות הפשוטות ביותר של תאים, חיידקים וארכיאה, יש ממברנות ומתחמי חלבון להפקת אנרגיה שאינם דומים מבחינה כימית ומבנית. ההבדלים הללו מקשים לנחש כיצד התאים הראשונים סיפקו את צורכי האנרגיה שלהם.
המסתורין הזה הוביל מסלול ניק, פרופסור לביוכימיה אבולוציונית באוניברסיטת קולג' בלונדון, להשערה לא שגרתית לגבי מקור החיים. מה אם חיים התעוררו בסביבה גיאולוגית שבה שיפועים אלקטרוכימיים על פני מחסומים זעירים התרחשו באופן טבעי, ותומכים בצורה פרימיטיבית של חילוף חומרים בזמן שהתאים כפי שאנו מכירים אותם התפתחו? מקום שבו זה יכול להיות אפשרי הציע בעצמו: פתחי אוורור הידרותרמיים אלקליים על קרקעית הים העמוקה, בתוך תצורות סלע נקבוביות מאוד שהן כמעט כמו ספוגים מינרליים.
ליין חקר את הרעיון הפרובוקטיבי הזה ב מגוון של יומן ניירות, והוא נגע בזה בכמה מספריו, כגון השאלה החיונית, שם כתב, "חילוף החומרים של פחמן ואנרגיה מונעים על ידי שיפועים פרוטונים, בדיוק מה שפתחי האוורור סיפקו בחינם." הוא מתאר את הרעיון ביתר פירוט עבור הציבור הרחב בספרו האחרון, שנאי: הכימיה העמוקה של חיים ומוות. לדעתו, חילוף החומרים הוא מרכזי בחיים, ומידע גנטי יוצא ממנו באופן טבעי ולא להיפך. ליין מאמין שההשלכות של ההיפוך הזה נוגעות כמעט בכל תעלומה גדולה בביולוגיה, כולל אופי הסרטן וההזדקנות.
התיאוריה של ליין היא עדיין רק אחת מני רבות בתחום המקור השחור של חקר החיים. רבים אם לא רוב המדענים עומדים על תיאוריות שהחיים התחילו איתן תערובות משכפלות עצמיות of RNA ומולקולות אחרות, ושהוא עלה על פני כדור הארץ או בקרבתו, ניזון מאור השמש. מחקרים על פתחי אוורור הידרותרמיים ככור היתוך לכל החיים צמחו בעשורים האחרונים, אך חלקם מעדיפים פתחי אוורור געשיים במים מתוקים, לא פתחי אוורור עמוקים על קרקעית הים. ובכל זאת, בעוד שההסבר של ליין אינו עונה על כל השאלות לגבי איך התחילו החיים, הוא מתייחס לשאלות קשות לגבי האופן שבו יכלה להתרחש סינתזה עתירת אנרגיה של חלבונים וביומולקולות חיוניות אחרות.
מחקר על האופן שבו הצורך באנרגיה השפיע והגביל את התפתחות החיים תמיד היה נושא מרכזי בקריירה של ליין כמדען - עם יותר מ-100 מאמרים בכתבי עת שנבדקו עמיתים לזכותו - וגם ככותב מדעי. ליין קיבל את פרס האגודה הביוכימית לשנת 2015 על תרומתו למדעי החיים, ובשנת 2016 העניקה לו החברה המלכותית של לונדון את פרס מייקל פאראדיי על מצוינות בהעברת מדע לציבור.
Quanta לאחרונה שוחח עם ליין בביתו בלונדון באמצעות ועידת וידאו. הראיון תמצה ונערך למען הבהירות.
הספר שלך טוען שזרימת האנרגיה והחומר מבנים את התפתחות החיים וכך היא חילוף החומרים "מעלה גנים לקיום." מהי הסיבה המשכנעת ביותר לחשוב שמטבוליזם, לא מידע גנטי, התפתח קודם?
ההשקפה הטהורה של "מידע תחילה" היא עולם ה-RNA, שבו תהליך כלשהו בסביבה מייצר נוקלאוטידים, והנוקלאוטידים עוברים תהליך שגורם להם להיקשר לשרשראות פולימריות. אז יש לנו אוכלוסיה של RNA, והם ממציאים הכל, כי הם מסוגלים גם לזרז תגובות וגם להעתיק את עצמם. אבל אז איך ה-RNA המציאו את כל המטבוליזם, התאים, המבנה המרחבי וכן הלאה? גנים למעשה לא עושים את זה אפילו היום. תאים מגיעים מתאים, וגנים הולכים יחד לנסיעה. אז למה שגנים יעשו את זה ממש בהתחלה?
ואיך הם יעשו את זה? נניח שיש 10 שלבים במסלול ביוכימי, וכל צעד אחד בפני עצמו אינו מועיל במיוחד. כל מוצר במסלול צריך להיות שימושי כדי שהוא יתפתח, וזה לא המקרה. זה פשוט נראה כל כך קשה להתפתח אפילו מסלול אחד.
מה האלטרנטיבה?
האלטרנטיבה היא שהדברים האלה קורים באופן ספונטני בתנאים נוחים, ושאתם מקבלים כמויות קטנות מאוד של המרה בין מתווך אחד לתווך הבא לאורך כל המסלול הזה. זה לא יהיה הרבה, וזה לא יהיה מהיר מאוד בהשוואה לתגובות מזרזות אנזים, אבל זה יהיה שם. לאחר מכן, כאשר גן מופיע בשלב מאוחר יותר, הוא יכול לזרז כל אחד מהשלבים הללו, מה שנוטה לזרז את כל המסלול.
זה עושה את הבעיה הרבה יותר קלה. אבל זה גם עושה את התחזית המטרידה הזו שיש להעדיף את כל הכימיה במסלול הזה. ואז אתה אומר את זה בשביל עוד מסלול ועוד מסלול, וזה הופך להצעה יותר ויותר מפחידה שליבה של הביוכימיה פשוט מועדף מבחינה תרמודינמית בהיעדר גנים.
לפני שש או שבע שנים, זה לא היה עמדה שקל להחזיק בה, כי לא היו שום ראיות לכך, באמת. אבל מאז, לפחות שלושה או ארבעה מהמסלולים הללו הוכחו כמתרחשים באופן ספונטני וברמות נמוכות במעבדה. לא כל המסלולים הושלמו, אבל מתרחשים שלבי ביניים. זה מתחיל להיראות כאילו זו לא עמדה בלתי סבירה לומר שגנים נוצרו בעולם שבו כבר היה לנו פרוטו-מטבוליזם מתוחכם למדי.
בואו נדבר על איך הפרו-מטבוליזם יכול היה להתפתח בפתחי אוורור הידרותרמיים בים עמוקים. מה יש בסביבת האוורור שגורם לך לחשוב שהיא העדיפה את ההתחלה של מה שאנו מכנים מחזור קרבס, התהליך המטבולי שמפיק אנרגיה מפחמימות, שומנים וחלבונים?
נתחיל ממה מתחילים החיים: מימן ופחמן דו חמצני, שאינם מגיבים בקלות רבה. איך החיים גורמים להם להגיב? כפי שאנו רואים במיטוכונדריה ובחיידקים מסוימים, החיים משתמשים במטען חשמלי על הממברנה כדי להעביר אלקטרונים ממימן לחלבוני ברזל גופרית כמו פרדוקסין. אשכולות זעירים אלה של יוני ברזל ויוני גופרית בלב חלבונים עתיקים הם כמו מינרלים קטנים. אתה מקבל את המינרלים האלה בפתחי אוורור הידרותרמיים, ומקבלים גם פחמן דו חמצני ומימן, ויש אפילו מחסומים דקים בסלע הנקבובי עם מטען חשמלי עליהם.
השאלה היא: האם המבנה הזה בפתחי האוורור מניע ביעילות את התגובה בין פחמן דו חמצני למימן? והתשובה שאנחנו מוצאים בשנה-שנתיים האחרונות במעבדה היא כן, זה באמת. אנחנו לא מקבלים הרבה, אבל אנחנו מקבלים יותר ככל שאנחנו מתחילים לייעל את התהליך שלנו, ומה שאנחנו רואים שמיוצרים זה תוצרי ביניים של מחזור קרבס. ואם אתה מכניס קצת חנקן, אתה מקבל את אותן חומצות אמינו שהחיים משתמשים בהן.
אז הכימיה הזו מועדפת מבחינה תרמודינמית. אלה רק הצעדים הראשונים האלה שהם סוררים, אבל נראה שהמטענים החשמליים על הפתח ההידרותרמי מורידים את המחסום לשלב הראשון הזה, כך שהשאר יכול לקרות. למעשה, מה שיש לך הוא זרימה מתמשכת של נוזלים הידרותרמיים שעוברים את התגובה האלקטרוכימית הזו, וממירים גזים בסביבה למולקולות אורגניות יותר, אותן אתה יכול לדמיין מתרפקות על הנקבוביות דמויות התא, מבנות את עצמם ליישויות דמויות תא ויוצרות יותר. של עצמם. זו צורה מאוד גסה של צמיחה, אבל היא מציאותית במובן הזה.
אבל אז איך הפכו התאים הפרוטוניים הראשונים הללו לבלתי תלויים מדרגות הפרוטונים שקיבלו בחינם בפתחי האוורור ההידרותרמיים?
הרבה מזה נשאר ספקולטיבי, אבל נראה שהתשובה היא שאתה צריך גנים כדי להיות עצמאיים. ולכן זו שאלה מהותית: היכן ומתי נכנסים הגנים?
הראינו שתיאורטית, אם אתה מציג רצפים אקראיים של RNA ומניח שהנוקלאוטידים שם יכולים להתפלמר, אתה מקבל שרשראות קטנות של נוקלאוטידים. נניח באורך שבע או שמונה אותיות אקראיות, ללא שום מידע מקודד שם. ישנן שתי דרכים שבהן זה יכול לעזור לך באמת. האחת היא שהיא פועלת כתבנית ליותר RNA: היא מסוגלת לעצב עותק מדויק של אותו רצף, גם אם לרצף הזה אין מידע. אבל הדבר השני שהוא יכול לעשות באופן עקרוני הוא לפעול כתבנית לחומצות אמינו. ישנם דפוסים של אינטראקציות ביו-פיזיקליות לא ספציפיות בין חומצות אמינו לאותיות ב-RNA - חומצות אמינו הידרופוביות נוטות יותר לקיים אינטראקציה עם בסיסים הידרופוביים.
אז יש לך רצף אקראי של RNA שיוצר פפטיד לא אקראי. ולפפטיד הלא אקראי הזה יכול במקרה להיות תפקיד כלשהו בפרוטו-תא גדל. זה יכול לגרום לתא לגדול טוב יותר או לגדול גרוע יותר; זה יכול לעזור ל-RNA לשכפל את עצמו; זה יכול להיקשר לקופקטורים. אז יש לך בחירה עבור הפפטיד הזה ורצף ה-RNA שהוליד אותו. למרות שזו מערכת מאוד בסיסית, זה אומר שזה עתה נכנסנו לעולם הגנים, המידע והברירה הטבעית.
פשוט עברנו ממערכת ללא מידע למערכת עם מידע, כמעט ללא שינוי במערכת עצמה. כל מה שעשינו זה להציג RNA אקראי. עכשיו, זה נכון? הם אומרים שאפשר להרוג את הרעיונות היפים ביותר עם עובדות מכוערות. וזה אולי לא נכון, אבל יש לזה כוח הסבר כל כך גבוה שאני לא מאמין שזה לא נכון.
אז בפתחי האוורור ההידרותרמיים אנחנו מקבלים כמה תוצרי ביניים של מחזור קרבס. אבל אז איך כולם התאחדו כמחזור? האם זה משמעותי שזה עובד כמחזור ולא כשרשרת ליניארית של תגובות?
לעתים קרובות אנו מתמקדים במחזור קרבס שמבצע את אותן תגובות יוצרות אנרגיה שוב ושוב. אבל מחזור קרבס יכול לפעול בשני הכיוונים. במיטוכונדריה שלנו, הוא מסיר פחמן דו חמצני ומימן ממולקולות ביניים כדי ליצור מטען חשמלי על ממברנה לאנרגיה. בחיידקים עתיקים רבים, לעומת זאת, הוא עושה בדיוק את ההיפך: הוא משתמש במטען החשמלי על הממברנה כדי להניע תגובות עם פחמן דו חמצני ומימן כדי ליצור את אותם חומרי ביניים, שהופכים למבשרים לייצור חומצות האמינו הדרושות לצמיחה.
וזה לא רק בחיידקים עתיקים - התאים שלנו עדיין משתמשים במחזור קרבס גם לביוסינתזה. אנחנו יודעים מאז שנות ה-1940 שמחזור קרבס יכול לפעמים לרוץ לאחור בתאים שלנו, ושמולקולות הביניים שלו משמשות לפעמים כמבשרים לייצור חומצות אמינו. המיטוכונדריה שלנו מאזנת שני תהליכים מנוגדים, יצירת אנרגיה וביוסינתזה, על סמך הצרכים של התאים שלנו. יש בזה סוג של יין ויאנג.
מחזור קרבס מעולם לא פעל באמת כמחזור אמיתי מלבד בתאים האנרגטיים ביותר, כמו שרירי הטיסה של יונים, שם הוא התגלה לראשונה. ברוב התאים, מחזור קרבס דומה יותר לסיבוב מאשר מחזור, כאשר דברים נכנסים ויוצאים בנקודות שונות. וזה כיכר שיכולה ללכת לשני הכיוונים, אז זה קצת מבולגן.
כיצד עליית החמצן הייתה קשורה לכיוון המועדף של השטף המטבולי ולהתפתחותם של בעלי החיים הרב-תאיים הראשונים?
נראה שבעלי החיים הראשונים התפתחו כאשר רמות החמצן היו ממש נמוכות רוב הזמן. הם זחלו מסביב בבוץ שהיה מלא בסולפיד, כמו הגזים בביוב. התולעים המוקדמות הללו היו זקוקות למעט חמצן כדי לזחול, אבל הן גם היו צריכות לנקות את כל הגופרית הזו ולהתמודד עם הרבה פחמן דו חמצני בסביבתן.
התברר לי שהדרך היחידה שאתה יכול לעשות זאת היא באמצעות סוגים שונים של רקמות שעושות עבודות שונות. ברגע שאתה זוחל, אתה צריך שרירים, ואתה צריך סוג של מערכת נשימה. זה שני סוגים שונים של רקמה, שאחד מהם חייב לשמור חמצן ולספק אותו כאשר אתה צריך אותו, בעוד השני מנסה לפעול בהיעדר חמצן. הם צריכים לעשות את הביוכימיה שלהם בדרכים שונות, עם שטפים שונים במחזור הקרבס שלהם. אתה סוג של נאלץ לעשות שניים או שלושה דברים בבת אחת.
כעת, לעומת זאת, הייתה קבוצה מסתורית זו של אורגניזמים פשוטים שנקראת החי ה-Ediacaran. הם חיו בעומק של כ-200 מטרים באוקיינוס ונכחדו ממש לפני הפיצוץ הקמבריון לפני כ-540 מיליון שנה, כאשר רמות החמצן בסביבה ירדו. לבעלי החיים האדיאקרים לא הייתה הבחנה רבה של רקמות, והם יכלו לעשות רק דבר ביוכימי אחד בכל פעם. כאשר רמות החמצן ירדו ממש לפני הקמבריון, הם לא יכלו להסתגל לסביבות החדשות.
אבל ברגע שיש לך רקמות מרובות, אתה יכול לעשות דברים במקביל. אתה יכול לאזן את מה שהרקמה הזו עושה עם מה שהרקמה הזו עושה. אתה לא יכול לעשות אנרגיה וביוסינתזה באותה מידה בו זמנית בקלות רבה - קל יותר לעשות את זה או את זה. סוג זה מאלץ אותנו לחילוף חומרים שונים ברקמות שונות.
אז בידול רקמות אינו קשור רק לגנים שאומרים, "זה יהפוך לכבד", או "זה יהפוך לרקמת עצבים." זה מאפשר אורח חיים שפשוט לא היה אפשרי קודם, וזה אפשר לתולעים הראשונות לעבור תנאים רעים שהרגו את כל השאר. הפיצוץ בקמבריה אירע לאחר מכן. כשרמות החמצן לבסוף עלו, התולעים המהוללות האלה עם רקמות מרובות היו פתאום ההופעה היחידה בעיר.
זה קשור לכמה מהרעיונות שלך לגבי סרטן. מאז שנות ה-1970, רוב הממסד הביו-רפואי הפועל לריפוי ומניעת סרטן התמקד באונקוגנים. ובכל זאת אתה טוען שסרטן אינו מחלה גנומית אלא מחלה מטבולית. אתה יכול להסביר למה?
לפני כ-10 שנים, קהילת הסרטן נדהמה מהגילוי שבסוגי סרטן מסוימים, מוטציות יכולות להוביל לחלקים ממחזור קרבס לרוץ לאחור. זה היה די זעזוע מכיוון שמחזור קרבס נלמד בדרך כלל רק מסתובב קדימה כדי לייצר אנרגיה. אבל מסתבר שתא סרטני אמנם זקוק לאנרגיה, אבל מה שהוא באמת צריך אפילו יותר זה אבני בניין מבוססות פחמן לצמיחה. אז כל תחום האונקולוגיה התחיל לראות בהיפוך הזה של מחזור קרבס כמעין חיווט מטבולי מחדש שעוזר לתאים סרטניים לצמוח.
גילוי זה גם גרם לפרשנות מחודשת של העובדה שתאי סרטן גדלים בעיקר על ידי מה שנקרא גליקוליזה אירובית. למעשה, תאים סרטניים עוברים משריפת חמצן במיטוכונדריה שלהם לנשימה לתסיסה לצורך אנרגיה כמו תאי שמרים, אפילו בנוכחות חמצן. כשאוטו ורבורג דיווח על כך לפני כמעט 100 שנה, הוא התמקד בצד האנרגיה. אבל קהילת הסרטן רואה כעת שהשינוי הזה נוגע לצמיחה. על ידי מעבר לגליקוליזה אירובית לאנרגיה, תאים סרטניים משחררים את המיטוכונדריה שלהם למטרות אחרות. לתאי סרטן יש מיטוכונדריה ביו-סינתטית לייצור אבני הבניין של החיים.
זה נכון שאתה רואה מוטציות אונקוגניות בסרטן. אבל סרטן לא נגרם רק על ידי מוטציה דטרמיניסטית גנטית כלשהי שמאלצת תאים להמשיך ולגדול בלי להפסיק. מטבוליזם חשוב גם הוא, כדי לספק סביבה מתירנית לצמיחה. צמיחה קודמת לגנים במובן הזה.
מה הופך אותנו לפגיעים יותר לסרטן ככל שאנו מתבגרים, אם זה לא הצטברות של מוטציות?
אני חושב שכל נזק לנשימה שמאט את מחזור קרבס מגדיל את הסיכוי שהוא יהפוך לביו-סינתזה. ככל שאנו מתבגרים וצוברים כל מיני נזקים תאית, ייתכן שחלק מרכזי זה בחילוף החומרים שלנו יתחיל ללכת אחורה, או לא להתקדם בצורה יעילה. זה אומר שתהיה לנו פחות אנרגיה; זה אומר שנתחיל להשמין כי אנחנו מתחילים להפוך פחמן דו חמצני שהיינו נושפים בחזרה למולקולות אורגניות. הסיכון שלנו למחלות כמו סרטן עולה כי יש לנו חילוף חומרים הנוטה לסוג כזה של צמיחה.
קהילת הגרונטולוגיה מדברת בכיוון הזה כבר 10 עד 20 שנה. גורם הסיכון הגדול ביותר למחלות הקשורות לגיל אינו מוטציות; זה להיות זקן. אם נוכל לפתור את תהליך ההזדקנות הבסיסי, אז נוכל לרפא את רוב המחלות הקשורות לגיל. זה נראה פשוט להפליא מהרבה בחינות. האם באמת נחיה פתאום עד 120 או 800? אני לא רואה את זה קורה מתישהו בקרוב. אבל אז השאלה היא למה לא?
למה אנחנו מזדקנים? מה גורם לנזק הסלולרי הגובר?
גילינו במהלך חמש או שש השנים האחרונות שחומרי ביניים במחזור קרבס הם אותות חזקים. אז אם המחזור מאט ומתחיל ללכת אחורה, אז אנחנו מתחילים לצבור חומרי ביניים, ודברים כמו סוקסינאט מתחילים לדמם מהמיטוכונדריה. הם מפעילים ומכבים אלפי גנים, והם משנים את המצב האפיגנטי של התאים. ההזדקנות משקפת את מצב חילוף החומרים שלך.
אנחנו נוטים לשכוח שחילוף החומרים כולל אולי 20 מיליארד תגובות בשנייה, שנייה אחרי שנייה, בכל תא בודד בגוף שלך. הנפח העצום של מולקולות המתחלפות ברציפות, בכל המסלולים הללו, כולל ממש ללב מחזור קרבס, הוא מכריע. זה נהר בלתי נמנע של תגובות. אנחנו לא יכולים להפוך את הזרימה שלו, אבל אנחנו יכולים אולי לקוות לתעל אותו קצת יותר טוב בין הבנקים.
