כיצד שינויים תלת מימדיים בגנום הפכו כרישים לגלגיליות | מגזין קוונטה

היצורים הימיים הנקראים גלגיליות גולשים לאורך קרקעית הים, מסננים את סנפירי החזה דמויי הכנפיים שלהם כדי להניע את עצמם ולעורר יצורים קטנים המסתתרים בחול. תוכנית גופם הפחוסה והבלתי רגילה הופכת אותם לאחת ממשפחות הדגים המוזרות ביותר בים, ונראה מוזר עוד יותר שהם התפתחו מטורפים יעילים דמויי כריש ששחו לפני כ-285 מיליון שנה. 

כעת חוקרים גילו כיצד הגלגיליות פיתחו את הפרופיל הייחודי שלהן: סידורים מחדש ברצף ה-DNA של המחליקה שינו את המבנה התלת-ממדי של הגנום שלה ושיבשו את הקשרים העתיקים בין גנים התפתחותיים מרכזיים לרצפים הרגולטוריים ששלטו בהם. שינויים אלה בתורם ערכו מחדש את תוכנית הגוף של החיה. המדענים דיווחו על ממצאיהם in טבע בחודש אפריל.

התגלית פותרת את תעלומת הטרנספורמציה האבולוציונית של המחליקים על ידי הצמדתה למנגנונים גנטיים המכוונים את ההתפתחות. "תיעוד המאובנים אומר לך שהשינוי הזה התרחש, אבל איך הוא התרחש בפועל?" אמר כריס אממיה, גנטיקאי מולקולרי מאוניברסיטת קליפורניה, מרסד שלא היה מעורב במחקר החדש. "זוהי שאלה קלאסית אבו-דבו."

כדי לחשוף את מקורות צורת הגוף החדשנית של המחליקים, לפני כמה שנים הגנומיקאי האבולוציוני חוסה לואיס גומז-סקרמטה הרכיב צוות בינלאומי מגוון של חוקרי גנומיקה וביולוגים התפתחותיים אבולוציוניים. היה צורך בצוות בין השאר משום שהשלב הראשון יהיה רצף והרכבת הגנום של החלקה, והרכבת הגנום של דגים סחוסים כמו גלגיליות וכרישים היא קשה מאוד.

"קשה מאוד להרכיב אותם, כי הם ענקיים - לרוב גדולים מהגנום האנושי", אמר מלאני דביאיס-תיבו, גנטיקאי התפתחותי אבולוציוני באוניברסיטת מונפלייה בצרפת שלא היה מעורב בעבודה.

עבור עבודתם, הצוות בחר את ההחלקה הקטנה (Leucoraja erinacea), אשר נאסף בקלות לאורך החוף האטלנטי של צפון אמריקה. ניתן לגדל אותו גם במעבדה, מה שאיפשר להפעיל ניסויים התפתחותיים ותפקודיים בבעלי החיים במסגרת הפרויקט. 

על ידי השוואת הגנום של ההחלקה הקטנה לגנום של חולייתנים אחרים, החוקרים קבעו כי גנום ההחלקה נותר בדרך כלל דומה מאוד לזה של אבותיהם החולייתנים ברמת הרצף. עם זאת, היו כמה סידורים בולטים שהיו משפיעים על המבנה התלת-ממדי של הגנום. ב-DNA של אנשים, סידורים כאלה יכולים לגרום למחלות על ידי ביטול ויסות הגנים. התגלית הובילה את החוקרים לתהות האם הסידורים מחדש בגלגיליות עלולים לשבש באופן דומה את ההוראות הגנטיות המקוריות לתוכנית הגוף שלהם. 

לשבור את הגבולות

אם מסתכלים על רצף ה-DNA של כרומוזום, הגנים שבו יכולים להיראות רחוקים באופן מפתיע מרצפי ה"משפרים" הקצרים המווסתים את פעילותם של אותם גנים. אולם בפועל, בגלל האופן שבו ה-DNA בגרעין התא מתפתל, מתקפל ומתגלגל בחזרה על עצמו, הם לרוב אינם רחוקים זה מזה.

בבעלי חוליות, קבוצות של גנים הקשורים פונקציונלית ומשפרים שלהם מקובצים פיזית יחד בשלושה מימדים ביחידות הנקראות תחומים משייכים טופולוגית, או TADs. אזורי גבול עוזרים להבטיח שמשפרים פועלים רק על גנים באותו TAD.

עם זאת, כאשר מתרחשים סידורים מחדש של הגנום - כמו אלה שהצוות ראה ב-DNA של החלקה - גבולות יכולים ללכת לאיבוד, והמיקומים היחסיים של גנים בכרומוזומים יכולים להשתנות. כתוצאה מכך, "כמה משפרים יכולים לספק הוראות לגן הלא נכון", הסביר דריו לופיאנס, ביולוג אבולוציוני במרכז מקס דלברוק בברלין ואחד מבכירי המחברים של המחקר.

נראה היה אפשרי שהשינויים בארכיטקטורת התלת-ממד של גנום ההחלקה עלולים לשבש את גושי הגנים העתיקים שהגלגיליות ירשו מאבותיהם דמויי הכריש, והשפיעו על תפקוד הגנים. "ניסינו לבדוק אם כמה סידורים מחדש של הגנום בהחלקה הקטנה באמת שוברים את הבלוקים האלה", אמר פרדיננד מרלטז, גנומיסט מאוניברסיטת קולג' בלונדון ושותף לכותב הראשון של המחקר.

החוקרים זיהו סידורים מחדש של הגנום בהחלקה הקטנה שלא היו קיימים אצל אף חולייתני אחר. אחר כך הם צמצמו את המיקוד שלהם לשינויים שנראו הכי סבירים להשפיע על שלמות ה-TADs, בהתבסס על רצפי הגנום.

המאמץ הוביל אותם לסידור מחדש שהם חזו שיבטל את הגבול של TAD המווסת מערכת התפתחותית הנקראת מסלול קוטביות תאים מישוריים (PCP). הם לא ציפו לזה: שום דבר בקשר לתפקודים הידועים של מסלול ה-PCP לא העלה מיד שהוא יסדיר את התפתחות הסנפיר. לרוב, זה קובע את הצורה והכיוון של תאים בעוברים.

שכונה גנטית חדשה

כדי לבדוק את ההשפעה הפוטנציאלית של שינוי ה-TAD על התפתחות הסנפיר, טטסויה נאקאמורה, ביולוג התפתחותי אבולוציוני מאוניברסיטת רוטגרס, חשף עוברי סקייט קטנים למעכב של מסלול ה-PCP. הקצה הקדמי (הקדמי) של הסנפירים שלהם השתנה מאוד ולא צמח והצטרף עם הראש כפי שהוא היה רגיל. זה הציע שהשיבוש של ה-TAD הקדמוני יצר את הסנפירים הייחודיים של המחליק על ידי הפעלת גנים של PCP בחלק חדש בגוף.

"הסידור מחדש של ה-TAD משנה בעצם את כל הסביבה של הגן ומביא משפרים חדשים בקרבת הגן", אמר לופיאנס.

אבל זה לא היה השינוי הרלוונטי היחיד בגנום שהחוקרים מצאו. הם גם זיהו מוטציה במשפר המווסת את הביטוי של גנים מסוימים בגנים החשובים מבחינה התפתחותית Hox קבוצה. הוקס גנים מציינים את תוכנית הגוף הכללית בכל בעלי החיים הסימטריים הדו-צדדיים. תת-קבוצה אחת שלהם, ה הוקסה צביר גנים, מתבטא בדרך כלל רק בקצוות האחוריים (האחוריים) של הסנפירים המתפתחים ובגפיים, שם הוא מציין את היווצרות הספרות.

בהחלקה הקטנה, ה הוקסה גנים היו פעילים הן בחלק האחורי והן בחלק הקדמי של הסנפיר. זה היה כאילו אזור הצמיחה לאורך החלק האחורי של הסנפיר שוכפל לאורך החזית, כך שהחיה יצרה קבוצה חדשה של מבנים בקדמת הסנפיר סימטרית עם מבנים בחלק האחורי, אמר דביאיס-תיבו.

Nakamura הראה שהמשפר המוטציה של הסקייט גורם לחדש הזה הוקסה דפוס הבעה. הוא שילב את המשפר של החלקה עם גן לחלבון ניאון ואז הכניס את שילוב הגנים הזה לעוברי דגי זברה. סנפירי החזה של הדגים גדלו בצורה לא תקינה, והופיעה פלואורסצנטיות הן לאורך הקצוות המובילים והן בשוליים האחוריים שלהם, מה שהראה כי משפר ההחלקה מונע הוקסה ביטוי בשני חלקי הסנפיר. כאשר Nakamura חזר על הניסוי עם משפר מכריש, צמיחת הסנפיר לא הושפעה והקרינה הוגבלה לאחור.

"אז עכשיו אנחנו חושבים שהמוטציות הגנטיות התרחשו במיוחד במשפר החלקה, וזה יכול להניע ייחודיות Hox ביטוי גנים בסנפירי החלקה", אמר נאקאמורה.

עוצב לדרכים חדשות של חיים

בתמונה של התפתחות ההחלקה שהחוקרים שיחזרו, בשלב מסוים לאחר ששושלת ההחלקה התפצלה מכרישים, הם רכשו מוטציה במשפר שגרם להם הוקסה גנים פעילים הן בחלק הקדמי והן בחלק האחורי של סנפירי החזה שלהם. ובתוך הרקמות החדשות שגדלו לאורך החלק הקדמי של הסנפיר, סידורים מחדש של הגנום גרמו להפעלת מסלול ה-PCP על ידי משפרים ב-TAD אחר, מה שהביא להשפעה נוספת של גרימת הסנפיר להתרחב קדימה ולהתמזג עם ראש החיה.

"על ידי יצירת המבנה דמוי הכנפיים, [הגלגיליות] מסוגלות כעת לאכלס נישה אקולוגית אחרת לגמרי, קרקעית האוקיינוס", הסביר אממיה.

דגיגונים, מנטות וקרניים אחרות קשורות קשר הדוק לגלגיליות (כולם מסווגים כדגים "בטואידים"), וצורתם הדומה לפנקייק נובעת כנראה מאותו סידור מחדש של הגנום. הקרניים, לעומת זאת, שינו גם את סנפיריהן דמויי הכנפיים בדרכים שבעצם מאפשרות להן לעוף במים. "לגלגיליות יש את הגליות האלה של הסנפיר ונשארות בתחתית, אבל קרני המנטה יכולות להגיע אל פני השטח ויש להן דרך אחרת לגמרי של תנועה", אמר אממיה.

למרות שביולוגים התפתחותיים אבולוציוניים שיערו בעבר ששינויים אלה בארכיטקטורת התלת-ממד של גנום עשויים להיות אפשריים, זה כנראה אחד המאמרים הראשונים שקישרו אותם בבירור לשינויים גדולים למדי בצורת הגוף, אמר מרלטז.

Lupiánez גם מאמין שלממצאים יש משמעות שמגיעה הרבה מעבר להבנה של גלגיליות. "זו דרך חדשה לגמרי לחשוב על אבולוציה", אמר. סידורים מחדש מבניים "יכולים לגרום לגן להיות מופעל במקום שבו הוא לא אמור להיות." הוא הוסיף: "זה יכול להיות מנגנון של מחלה, אבל זה גם יכול לשמש כמניע לאבולוציה".