何が人生を動かしているのか？ ミトコンドリアは細胞の時間を守る可能性がある | クアンタマガジン

異なる場所にいる人々が異なるリズムで活動しているように見えるのと同じように、異なる種もまた異なるリズムで活動しています。 彼らはそれぞれの速度で老化します。ショウジョウバエのように、一時的な食料源がなくなる前に繁殖できるように競争して成体になるものもいますが、人間のような生き物は、大きくて複雑な脳の構築が必要であるため、数十年かけてゆっくりと成熟します。 そして、胚の一生の始まりにおいて、さまざまな組織がいつどのように発達するかのタイミングを少し調整するだけで、生物の形態が劇的に変化する可能性があります。これは進化が新しい種を生み出す際に利用するメカニズムです。 しかし、生物の成長のテンポを決定するものは謎のままです。

「発育のタイミングを制御するものについての私たちの知識は、発生生物学の他の分野に比べて非常に遅れています」と彼は言いました。 マルガレーテ・ディアス・クアドロスボストンのマサチューセッツ総合病院で発達テンポに焦点を当てた研究を主導しています。

発生生物学者は、 調節遺伝子のネットワーク それは互いに対話し、フィードバック ループのカスケード システムで、正確に適切なタイミングと場所で遺伝子をオンまたはオフにし、たとえば目や足を構築します。 しかし、種間でのこれらの遺伝子ネットワークの高度に保存された類似性は、発生タイミングの大きな違いとは対照的です。 たとえば、マウスと人間は、同じ遺伝子セットを使用してニューロンを作成し、脊椎を構築します。 しかし、マウスの脳と脊椎は、それらの遺伝子が活性化するタイミングが異なるため、人間の脳と脊椎とはまったく異なるものになりますが、その理由は不明です。

「遺伝子調節が発育タイミングのすべてを説明しているわけではないようです」と博士は言う。 ピエール・ヴァンデルヘーゲンベルギーのルーヴェン大学で脳の進化と発達を研究している。 「これは少し挑発的です。なぜなら、生物学では、直接的または間接的に、すべては遺伝子制御によって説明されるはずだからです。」

幹細胞培養の進歩や、当初はがんを研究するために開発された代謝を操作するツールの利用可能性など、生命を動かすものについての新たな説明がイノベーションから生まれつつあり、現在では研究者が初期の細胞の開発ペースをグラフ化していじることができるようになりました。胚と組織をより詳細に観察します。 過去数年間の一連の論文では、 XNUMX つの重要な出版物 XNUMX月には、いくつかの研究チームが、発生のテンポ、生化学反応のペース、そしてそれらの生化学反応の根底にある遺伝子発現速度の間の興味深い関連性について独自に結集した。

彼らの発見は、共通のメトロノームであるミトコンドリアが細胞のタイムキーパーであり、生命を創造し維持するさまざまな発生および生化学的プロセスのリズムを設定している可能性があることを示しています。

ニューロンは時間を守る

XNUMX年以上前、ヴァンダーヘーゲン博士は、発達のテンポがどのように保たれるかについての現代研究の基礎を築く実験を行った。 神経生物学者はそこにいた 彼のベルギーの研究室 ペトリ皿で幹細胞を増殖させ、幹細胞が細胞の白紙の状態から他の細胞と接続し通信する本格的なニューロンまで成熟するまでにどれくらいの時間がかかるかを観察しました。 彼は、ニューロンになる準備ができたこれらのマウスとヒトの幹細胞を比較することで、人間の脳の起源と進化の手がかりが見つかるかもしれないと考えた。

彼が最初に気づいたのは、マウスの幹細胞が約 XNUMX 週間で成熟した脳細胞に分化することであり、これは XNUMX ～ XNUMX か月かけて成長するヒトの幹細胞よりも早いということでした。

しかし、これらの細胞は、分離された皿の中でではなく、成長中の脳で同じように発達するのでしょうか? それを調べるために、彼はマウスのニューロンを生きたマウスの脳に移植しました。 この細胞は宿主マウスのニューロンと同じタイムラインに従い、約 XNUMX 週間後に分化します。 次に彼は、人間のニューロンでも同じことを試み、それをマウスの脳に移植しました。 驚いたことに、人間のニューロンは独自の時間を保持していました。 げっ歯類の生息環境にもかかわらず、成熟するまでにXNUMX年近くかかりました。

「これにより、最初の重要な答えが得られました。それは、タイミングメカニズムが何であれ、その多くはニューロン自体にあるようだということです」とヴァンダーヘーゲン氏は述べた。 「たとえ細胞をペトリ皿から取り出して別の生物に移したとしても、それらは依然として独自のタイムラインを維持します。」

それでも、数年前まで、根底にある細胞メカニズムについては事実上何も知られていませんでした。

ヴァンダーヘーゲンは、ニューロンの構成要素がどこから来たのかを考え始めました。 「ニューロンを作るのは、超複雑な建物を建てるようなものです」と彼は言う。 「適切な物流が必要です。」 細胞は成長し分裂するためにエネルギーだけでなく原材料の供給源も必要とします。

彼は、ミトコンドリアがこれらの構成要素を提供しているのではないかと考えました。 細胞小器官は細胞の成長と代謝の鍵です。 それらはエネルギーを生成するため、「細胞の発電所」というニックネームが付けられています。また、アミノ酸やヌクレオチドの構築、および遺伝子発現の調節に不可欠な代謝産物も生成します。

ミトコンドリアについての古典的な見解は、ミトコンドリアは細胞の寿命にわたって変化しないというものです。 「独房の中にある、とても素敵で絵のように美しい小さなソーセージで、エネルギーを供給してくれるのです」とヴァンダーヘーゲン氏は語った。 しかし、彼と 岩田良平彼の研究室の博士研究員である彼は、ニューロンの発達をより詳しく調べたところ、ミトコンドリアも同様に発達するのに時間がかかることがわかりました。

若いニューロンについて彼らは報告した。 科学、ミトコンドリアはほとんどなく、ミトコンドリアは断片化されており、ほとんどエネルギーを生成しませんでした。 その後、ニューロンが成熟するにつれて、ミトコンドリアの数、サイズ、代謝活性が増加しました。 さらに、その変化はヒトよりもマウスの方が早く起こりました。 本質的に、システムは拡張されました。ミトコンドリアの成熟は、両方の種のニューロンの成熟と同期したままでした。

この発見はヴァンダーヘーゲン氏と岩田氏に重要な影響を与えた。 そして、ミトコンドリアが種間の発育テンポの大きな違いを引き起こす静かな太鼓の鼓動であるのではないかと研究者らは考えた。

背骨を成長させる方法

胎児の発育のテンポを研究するための古典的なモデルの XNUMX つは、脊椎のパターン形成です。 すべての脊椎動物は一連の脊椎分節で構成される脊椎を持っていますが、その数と大きさは種によって異なります。 したがって、この重要な脊椎動物の特徴と動物界全体にわたるその多くのバリエーションを生み出す発生メカニズムについて当然の疑問が生じます。

1997年に発生生物学者は、 オリヴィエ・プルキエ現在ハーバード大学医学部に在籍する博士らは、脊椎動物の脊椎をパターン化する機構を駆動する分節時計と呼ばれる分子振動子を初めて発見した。 彼の研究チームはニワトリの胚を使って、胚組織の各脊椎分節の形成中にリズミカルに発現する主要な役割を特定しました。 セグメント化クロックは遺伝子発現の振動を引き起こし、頭から尾まで移動する波面信号に対する細胞の応答性を変動させます。 波面が応答細胞に遭遇すると、セグメントが形成されます。 このようにして、時計と波面のメカニズムがスパインの周期的な構成を制御します。

分節時計を調整する遺伝子は種を超えて保存されています。 ただし、クロック周期 (振動の 2008 つのピークの間の時間) はそうではありません。 発生遺伝学者たちは長年、これを説明するのに困っていた。彼らは、成長中の胚の時計を正確に操作するための遺伝的ツールを持っていなかったのである。 そこで、XNUMX 年頃、プルキエ氏は研究室でメカニズムをより詳細に分析する方法の開発を開始しました。

当時は「完全なSFのように聞こえた」と彼は言う。 しかし、プルキエの研究室や世界中の他の研究者が胚性幹細胞と オルガノイドを構築することさえ 皿の中の網膜、腸、ミニ脳のようなもの。

プルキエと当時彼の大学院生だったディアス・クアドロスは、マウスとヒトの幹細胞で時計を再現する方法を発見した。 初期の実験では、マウスの時計周期が約XNUMX時間であるのに対し、ヒトの細胞では振動が完了するまでに約XNUMX時間かかることが観察された。 人間の分節時計の周期を特定したのはこれが初めてでした。

他の研究室も、幹細胞生物学におけるこうした進歩が、発達のタイミングに関する長年の疑問に取り組む可能性を見出しました。 2020 年に、XNUMX つの研究グループが発足しました。そのうちの XNUMX つは、 えびすやみき バルセロナの欧州分子生物学研究所ともう一つの研究所で ジェームズ・ブリスコー ロンドンのフランシス・クリック研究所で、細胞内の基本的な分子プロセスが発生のペースに合わせて維持されていることを独自に発見しました。 彼らは研究を発表しました 側 by 側 in 科学.

エビスヤ氏のチームは、各クロックサイクルを駆動する分子反応（遺伝子発現とタンパク質分解）の速度の違いを理解したいと考えていました。 彼らは、マウスの細胞では両方のプロセスがヒトの細胞のXNUMX倍の速さで機能することを発見した。

ブリスコー氏は代わりに、脊髄の初期発達に着目した。 分節時計サイクルと同様に、遺伝子配列の発現やタンパク質の分解を含むニューロンの分化プロセスは、マウスに比べてヒトでは比例して延長されました。 「ヒト胚性幹細胞を使用して同じ発生段階に到達するには、XNUMX～XNUMX倍の時間がかかります」とブリスコ氏は言う。

まるで各細胞の中でメトロノームが音を立てているかのようでした。 振り子が揺れるたびに、さまざまな細胞プロセス (遺伝子発現、タンパク質分解、細胞分化、胚発生) がすべて一定のペースで進行し、予定どおりに進行しました。

しかし、これはマウスや人間を除いて、すべての脊椎動物に共通の規則だったのでしょうか? それを知るには、えびすやの大学院生が ホルヘ・ラザロ マウス、ウサギ、ウシ、サイ、ヒト、マーモセットなど、さまざまな哺乳類の細胞を展示する「幹細胞動物園」を設立しました。 彼が各種の体節時計を再現したところ、生化学反応の速度がどの種でも体節時計の周期と一致していることがわかりました。

さらに、時計のテンポは動物の大きさに比例しませんでした。 マウスの細胞はサイの細胞よりも速く振動しましたが、ヒトの細胞はサイの細胞よりもゆっくりと振動し、マーモセットの細胞はすべての細胞の中で最も振動が遅かったです。

調査結果、 に発表され 細胞幹細胞 はXNUMX月に、生化学反応の速度が発達時間を調節する普遍的なメカニズムである可能性があることを示唆した。

彼らはまた、分子生物学のセントラルドグマの重要だが見落とされてきた側面の限界を押し広げた。 「私たちは転写、翻訳、タンパク質の安定性について話しています」とディアス・クアドロス氏は語った。 セントラルドグマの速度は哺乳類や脊椎動物のどの種でも同じだと誰もが考えていましたが、「しかし今私たちが言いたいのは、セントラルドグマの速度は種によって異なるということです。これは非常に興味深いことだと思います。」

タンパク質を作るか壊すか

したがって、時計は、種間の生化学反応のペースを設定するメカニズムから生じているに違いありません。 テレサ・レイヨン 彼女がその起源を明らかにしたいと思ったとき、 運動ニューロンの分化を観察した 彼女はロンドンの研究室でブリスコに師事しました。

彼女は、発育中のマウスとヒトのニューロンを遺伝子操作して、適切な波長のレーザーで励起すると明るく発光する蛍光タンパク質を発現させた。 次に彼女は、導入されたタンパク質が分解される様子を観察しました。 驚いたことに、まったく同じ蛍光タンパク質が、ヒトの細胞よりもマウスの細胞でより早く分解され、ニューロンの発達に合わせて変化したのです。 このことは、細胞内環境の何かが分解のテンポを設定していることを彼女に示唆した。

「もし生物学者に『タンパク質の安定性はどうやって判断するのですか?』と尋ねたら、どうすればよいでしょうか?」 彼らは、それは配列によるものだと言うだろう」と、現在英国ケンブリッジのバブラハム研究所で自分の研究室を率いているレイヨン氏は語った。 「しかし、実際にはそうではないことが分かりました。 私たちは、タンパク質を分解する機械が役割を果たしている可能性があると考えています。」

しかし、彼女と彼女のグループは単一の細胞タイプのみを調べていました。 さまざまな組織の細胞タイプが異なる速度で発達する場合、それらのタンパク質も異なる速度で分解されるでしょうか?

マイケル・ドリティ ハイデルベルクの欧州分子生物学研究所の研究者らは、温度が発育にどのような影響を与えるかを考えることで、その疑問を掘り下げていました。 昆虫から魚まで、多くの動物は、より高い温度で飼育すると発育が早くなります。 興味深いことに、彼は、暖かい環境で育てられたゼブラフィッシュの胚において、一部の細胞型の発達テンポが他の細胞型よりも速く加速することを観察しました。

In プレプリント 彼は昨年の投稿で、タンパク質の生成と分解を行う機構に関する説明に焦点を当てた。 一部の細胞タイプは、他の細胞タイプよりも大量のタンパク質またはより複雑なタンパク質を必要とします。 その結果、一部の細胞タイプは慢性的に「これらのタンパク質の品質管理メカニズムに負荷をかけている」と同氏は述べた。 体温が上昇すると、より多くのタンパク質の必要量に対応する能力がなくなり、体内時計の速度が上がり、追いつくことができなくなります。

その意味で、生物は単一の統一された時計を維持しているのではなく、多くの組織や細胞の種類に応じた多くの時計を持っています。 進化論的に言えば、これはバグではなく特徴です。組織が互いに同期せずに発達すると、体の各部分が異なる速度で成長する可能性があり、これが多様な生物、さらには新種の進化につながる可能性があります。

それはあたかも細胞内部のメトロノームの調整つまみを発見したかのようで、それによって胚の発育のテンポを加速または減速させることができた。 「これらのタイミングの違いを説明するのは、遺伝子制御構造の違いではありません」とプルキエ氏は言う。 発見されたのは、 に発表され 自然 今年の初め。

この代謝調整のつまみは、発育中の胚に限定されませんでした。 一方、岩田氏とヴァンダーヘーゲン氏は、薬物と遺伝学を利用して、成熟するニューロンの代謝テンポをいじる方法を発見した。このプロセスは、わずか数日で作動する分節時計のそれとは異なり、数週間から数か月かかる。 マウスのニューロンがよりゆっくりとエネルギーを生成するように強制されると、ニューロンの成熟もより遅くなりました。 逆に、薬理学的にヒトのニューロンをより速い経路にシフトさせることで、研究者らはその成熟を加速できる可能性がある。 発見されたのは、 に発表され 科学 1月に.

ヴァンダーヘーゲン氏にとって、彼らの実験の結論は明らかです。「代謝率が発育のタイミングを左右している」ということです。

しかし、たとえ代謝が他のすべての細胞プロセスの上流の調節因子であるとしても、それらの違いは遺伝子調節に戻ってくるはずです。 ミトコンドリアが、発生遺伝子の発現のタイミングや、タンパク質の生成、維持、リサイクルの機構に関与する遺伝子の発現のタイミングに影響を与えている可能性があります。

可能性の一つとして、ミトコンドリアからの代謝産物は、転写されてタンパク質を構築できるように、ゲノム内で折り畳まれた DNA を凝縮または拡張するプロセスに不可欠である、とヴァンダーヘーゲン氏は推測した。 おそらく、これらの代謝物が転写速度を制限し、遺伝子調節ネットワークのオンとオフのペースを世界的に設定しているのではないかと同氏は示唆した。 ただし、これは実験的な解凍が必要な XNUMX つのアイデアにすぎません。

そもそもミトコンドリアを動かすのは何なのかという疑問もあります。 ディアス・クアドロス博士は、答えは DNA にあるに違いないと考えています。「マウスとヒトの間には、ゲノムのどこかに、発育速度の違いをコード化する配列の違いがあるに違いありません。」

「その違いがどこにあるのかはまだ分かりません」と彼女は言う。 「残念ながら、そこにはまだ程遠いのです。」

その答えを見つけるには時間がかかるかもしれませんが、ミトコンドリア時計と同様に、科学の進歩は独自のテンポで進みます。

訂正、18 年 2023 月 XNUMX 日
序文では、発達のテンポを決定するのに役立つのは全体の代謝率ではなく遺伝子発現率であることを明確にするために文章が修正されました。 この記事はまた、幹細胞動物園のどの種が最も速いセグメンテーション クロック振動を持っているのか、どの種が最も遅いセグメンテーション クロック振動を持っているのかを修正するために更新されました。