Een eenmalige CRISPR-gentherapie zal hartaanvallen voorkomen PlatoBlockchain Data Intelligence. Verticaal zoeken. Ai.

Een eenmalige CRISPR-gentherapie zal hartaanvallen voorkomen

Tijdstempel: 16 mei 2022 10:00 uur
CRISPR-gentherapie voor hartaanvallen

In een paar maanden, een gedurfde klinische proef kan het risico op een hartaanval bij de meest kwetsbare mensen fundamenteel verlagen. Als alles goed gaat, is er maar één schot nodig.

Het is geen gewoon schot. Het proces, geleid door Verve Therapeutica, een biotechnologiebedrijf gevestigd in Massachusetts, zal een van de eersten zijn die genetische basiseditors rechtstreeks in het menselijk lichaam test. Een variant van de tool voor het bewerken van genen CRISPR-Cas9, basiseditors werden beroemd toen voor het eerst geïntroduceerd vanwege hun efficiëntie bij het vervangen van enkele genetische letters zonder delicate DNA-strengen te breken. Omdat het veiliger is dan de klassieke versie van CRISPR, wekte de nieuwe tool de hoop dat het zou kunnen worden gebruikt voor de behandeling van genetische ziekten.

De CEO van Verve, Dr. Sekar Kathiresan, nam nota. Kathiresan, cardioloog aan de Harvard-universiteit, vroeg zich af of het bewerken van de basis zou kunnen helpen bij het oplossen van een van de belangrijkste moordenaars van onze tijd: hartaanvallen. Het leek de perfecte testcase. We kennen één belangrijke oorzaak van hartaanvallen: een hoog cholesterolgehalte, met name een versie genaamd LDL-C (Low-density lipoprotein cholesterol). We kennen ook verschillende belangrijke genen die het niveau regelen. En - het belangrijkste - we kennen de DNA-letterverwisseling die, in theorie, LDL-C drastisch kan verlagen en op zijn beurt het risico op hartaanvallen kan verminderen.

Er is alleen een probleem: we weten niet hoe basiseditors zich zullen gedragen in een levend menselijk lichaam.

De cholesteroldans

LDL-C is als een vet stuk kauwgom met een beetje eiwit erin gemengd. Het wervelt normaal in het bloed en wordt uiteindelijk in bubbelachtige "schepen" in de cellen getrokken en opgegeten in een met zuur gevuld compartiment (ja , celbiologie is ontzettend raar). Voilá - de bloedbaan heeft minder vette smurrie.

Om dit te laten gebeuren, moet LDL-C aan de cel worden gekoppeld. Het koppelpunt heeft de toepasselijke naam LDLR, met "R" voor receptor. Net als een efficiënte scheepswerf, bepaalt de cel hoeveel dokken beschikbaar zijn, afhankelijk van het niveau van de LDL-C. Als er niet genoeg cholesterol is, geeft de cel een 'handler', PCSK9, opdracht om de dokken te vernietigen.

Maar PCSK9 kan soms overijverig worden. Zonder voldoende aantal dokken heeft LDL-C niets om aan vast te grijpen en hoopt het zich op in de bloedbaan. Uiteindelijk hecht het zich aan de wanden van bloedvaten en bouwt het een vervelende korst op, waardoor de bloedtoevoerinfrastructuur vernauwt en het risico op een hartaanval of beroerte toeneemt. Het hele proces komt in een hogere versnelling in familiale hypercholesterolemie (HeFH), waar DNA-letterveranderingen in PCSK9 het verhogen, waardoor het cholesterol omhoogschiet - vaak tot een levensbedreigend niveau.

PCSK9 is al tientallen jaren in het vizier van wetenschappers. Statines zijn een populaire keuze, maar ze richten zich alleen op het symptoom - hoge cholesterol - zonder het onderliggende genetische probleem aan te pakken. Verschillende medicijnen, zoals antilichamen die de werking ervan remmen, werden in 2015 goedgekeurd door de FDA. Een andere optie om genexpressie af te sluiten is klein storend RNA, dat in 2021 op de markt kwam. Toch vereisen beide behandelingen frequente injecties- sommigen op het kantoor van de dokter - waardoor ze een levenslange strijd zijn. Ze zijn ook niet ontworpen voor de grotere populatie mensen met een risico op een hartaanval.

In plaats van een levenslange investering, is er een manier om voor hartziekten te gaan en gedaan te worden?

Een primaat succes

In 2021, Kathiresan radicale zet gedaan: vergeet tijdelijke therapieën - laten we ons richten op de bron.

Gebruikmakend van CRISPR-basiseditors, bouwde zijn team voort op eerder werk in muizen en toonde aan dat een enkele injectie van een basiseditor, ABE8.8 genaamd, zowel het PCSK9- als het LDL-cholesterolgehalte bij gezonde makaken kan verlagen.

De therapie is een kunstwerk. Het bevat twee gemakkelijk en goedkoop gesynthetiseerde componenten: een mRNA dat de basiseditor in het lichaam maakt, en een gids-RNA (gRNA) om de basiseditor naar de juiste DNA-plek te leiden. De componenten werden vervolgens ingekapseld in een lipidenanodeeltje - in wezen een vetbel - en geïnjecteerd in de bloedbanen van apen.

In tegenstelling tot klassieke CRISPR-behandelingen, waarvoor meestal een virus nodig is om op te liften, zijn lipidenanodeeltjes veel veiliger omdat ze niet het risico lopen om in het genoom te integreren. Ze worden ook gemakkelijk opgenomen door de lever. Als een belangrijke bron van cholesterolmetabolisme, is de lever de perfecte kandidaat voor het testen van de gen-editor en het leveringsmechanisme.

Met slechts één infusie had de therapie een frequentie van 63 procent bij het bewerken van het PCSK9-gen. Na twee weken daalde het cholesterolgehalte van de apen met meer dan de helft. Het is niet zomaar een blip, maar een onderbouwing: na acht maanden hadden de apen slechts 10 procent van hun vroegere PCSK9-waarden en een constant laag cholesterolgehalte. Biopsieën en bloedonderzoek toonden ook aan dat de apen weinig bijwerkingen ondervonden.

De gen-editor was ook schokkend specifiek. In één scherm verscheen slechts één DNA-site voor bewerking buiten het doel. De plaats kan echter aapspecifiek zijn en werd nooit als een probleem aangemerkt in tests met menselijke levercellen.

Het is een opwindend voorbeeld van "het enorme therapeutische potentieel van CRISPR-basisbewerking", zei Dr. Eva van Rooij van het Hubrecht Instituut in Nederland, die destijds niet bij het onderzoek betrokken was. "Natuurlijk moeten zorgen met betrekking tot off-target mutaties, immunogeniciteit en targeting op organen worden aangepakt. Toch lijkt het, met de snelle vooruitgang in op CRISPR gebaseerde systemen, slechts een kwestie van tijd voordat de voordelen van nauwkeurige genoombewerking opwegen tegen de nadelen bij de overstap naar klinische vertaling."

Een paradigmaverschuiving

Het rechtstreeks bewerken van genen in het menselijk lichaam om hartaanvallen te voorkomen lijkt misschien extreem. Maar het team heeft een reden om een ​​eenmalige strategie te volgen.

Het belangrijkste type levercellen heeft een relatief lange levensduur. Dit betekent dat "een eenmalige toediening van componenten voor het bewerken van genen om de PCSK9-functie in de lever permanent te remmen, daarom tientallen jaren effectief kan zijn, de kwaliteit van leven verbetert en de kosten voor de gezondheidszorg verlaagt", zei van Rooij.

Verve is niet het enige bedrijf dat op zoek is naar een paradigmaverschuiving voor hartziekten. Een andere studie tegelijkertijd, onder leiding van Dr. Gerald Schwank van de Universiteit van Zürich, volgde een vergelijkbare benadering van CRISPR-basisbewerking en vond een maand later een verlaging van 26 procent in PCSK9-niveaus, die na een tweede dosis in werkzaamheid toenam. Nog een studie gericht op PCSK9 nam een ​​andere route met antisense-oligonucleotiden (ASO), een reeks DNA-letters die een gen blokkeren. Hier werd de behandeling oraal ingenomen in plaats van geïnjecteerd, met snelheden waarmee PCSK9 werd uitgeschakeld.

Voor Verve hangt veel af van de klinische proef, die medio 2022 in Nieuw-Zeeland zal plaatsvinden. Als dit lukt, is het de eerste poging om basiseditors rechtstreeks in het lichaam te gebruiken en een mogelijk permanente oplossing voor het beheersen van hartaanvallen. Om te beginnen zal de proef alleen mensen rekruteren met HeFH, de genetische aandoening die extreem hoge cholesterolwaarden veroorzaakt. De eerste fase is vooral gericht op veiligheid, maar eventuele verbeteringen kunnen ook na analyse aan het licht komen. Verve verwacht de eerste resultaten rond 2023. Ondertussen vraagt ​​het bedrijf ook het VK en de VS om groen licht voor de klinische proef.

Het bedrijf heeft een strijd voor de boeg. Hoewel het veilig werd geacht in preklinische onderzoeken bij muizen en apen, kan het menselijke immuunsysteem het leveringsvehikel nog steeds aanvallen. De behandeling kan ook met tegenzin van patiënten worden geconfronteerd, omdat het het genoom rechtstreeks bewerkt. Langdurige behandeling en bijwerkingen zijn onbekend. En tot slot, de kosten van de behandeling...geschat op $ 50,000 tot $ 200,000— zou het voor sommigen onbereikbaar maken. Statines kunnen bijvoorbeeld zo laag zijn als $ 29 de maand, maar vereisen wel een langdurige behandeling.

Verve kijkt nu al naar de toekomst. "We zullen ons eerst richten op volwassenen met levensbedreigende atherosclerotische hart- en vaatziekten (ASCVD) en zullen vervolgens uitbreiden naar bredere patiëntenpopulaties met ziekte", zeggen ze. zei.

Ondertussen moeten juridische en vergoedingsinstrumenten in actie komen. Naar drs. Coen Paulusma en Piter Bosma aan de Universiteit van Amsterdam, die eerder commentaar over de apenstudies: "Om deze levensveranderende therapieën in de nabije toekomst beschikbaar te maken voor patiënten, is een taak voor regelgevers, zorgverzekeraars en overheden. Gezien het tempo van deze spannende technische ontwikkelingen, zal het voor hen allemaal een uitdaging zijn om bij te blijven.”

Krediet van het beeld: Jolygon / Shutterstock.com

Tijdstempel:

Meer van Hub voor singulariteit