Het ontwerpen van een eiwit lijkt een beetje op het maken van een kast. De eerste stap is het bouwen van de ruggengraat die het eiwit bij elkaar houdt. Maar dan komt het moeilijke deel: uitzoeken waar de scharnieren op de steiger moeten worden geïnstalleerd - dat wil zeggen, de beste "hotspots" vinden - om deuren, planken en andere bijlagen te plaatsen die de kast uiteindelijk volledig functioneel maken.
In zekere zin hebben eiwitten ook hotspots ingebed in hun structuren. Trouw aan hun naam, 'functionele sites', vormen deze intrigerende hoekjes en gaatjes ingewikkelde dokken waar andere eiwitten of medicijnen zich aan vast kunnen grijpen. De sites staan centraal bij het uitvoeren van de meeste van onze biologische basisprocessen. Ze zijn ook een enorme goudmijn voor het ontwerpen van nieuwe behandelingen en medicijnen.
Het probleem? Functionele sites zijn moeilijk in kaart te brengen. Wetenschappers moesten traditioneel verdachte gebieden op een eiwit één voor één muteren - waarbij het ene aminozuur naar het andere werd overgeschakeld - om precieze bindingsplekken vast te stellen. Net als een rechercheur die honderden verdachten screent, en dat kunnen er veel zijn, is het buitengewoon vervelend.
A nieuwe studie in Wetenschap gooide het hele gamebook omver. Onder leiding van Dr. David Baker van de Universiteit van Washington maakte een team gebruik van de 'verbeelding' van een AI om een groot aantal functionele sites helemaal opnieuw te bedenken. Het is de "creativiteit" van een machinegeest op zijn best - een diepgaand lerend algoritme dat het algemene gebied van de functionele site van een eiwit voorspelt, maar vervolgens de structuur verder vormgeeft.
Als realiteitscheck gebruikte het team de nieuwe software om medicijnen te ontwikkelen die kanker bestrijden en vaccins te ontwerpen tegen veelvoorkomende, zij het soms dodelijke, virussen. In één geval kwam de digitale geest met een oplossing die, wanneer getest in geïsoleerde cellen, perfect paste bij een bestaand antilichaam tegen een veelvoorkomend virus. Met andere woorden, het algoritme 'verbeeldde' zich een hotspot van een viraal eiwit, waardoor het kwetsbaar werd als doelwit om nieuwe behandelingen te ontwerpen.
Het algoritme is de eerste poging van deep learning om eiwitten rond hun functies te bouwen, waardoor de deur wordt geopend naar behandelingen die voorheen ondenkbaar waren. Maar de software is niet beperkt tot natuurlijke eiwithotspots. "De eiwitten die we in de natuur vinden zijn verbazingwekkende moleculen, maar ontworpen eiwitten kunnen zoveel meer", zegt Baker in een persbericht. Het algoritme doet "dingen waarvan niemand van ons dacht dat het in staat zou zijn".
De eiwithotspot
Het team van Baker is geen onbekende in het voorspellen van eiwitten met kunstmatige geesten. Een paar jaar geleden hebben ze het veld van structurele biologie op zijn kop gezet door Rosetta uit te brengen, een software die de 3D-structuur van een eiwit kan voorspellen op basis van alleen de aminozuursequentie. Ze brachten verder eiwitcomplexen in kaart en ontwierpen eiwit-"schroevendraaiers" van de grond af om ongewenste eiwitinteracties uit elkaar te wrikken. Eind vorig jaar brachten ze een diep lerend netwerk genaamd trRosetta, een AI-"architect" die generaliseert hoe reeksen aminozuren zich rangschikken in ingewikkelde structuren op nanoschaal.
Laten we een back-up maken.
Het is gemakkelijk om eiwitten voor te stellen als de vlezige, pezige kippenvleugel waar ik in bijt terwijl ik deze zin typ. Maar op moleculair niveau zijn ze veel eleganter. Stel je meerdere Lego-blokken - aminozuren - voor die bij elkaar worden gehouden door een touwtje. Draai het nu rond en draai de ketting totdat enkele blokken op elkaar klikken. Dit vormt een delicate structuur die vaak lijkt op een spiraal of verkreukelde lakens. In sommige eiwitten assembleren deze bouwstenen verder tot complexen, bijvoorbeeld door een kanaal te maken dat door het beschermende membraan van een cel tunnelt als een bewaakte snelweg.
Eiwitten sturen elk biologisch proces aan, vaak door een cascade van interacties met andere eiwitten of medicijnen, die - afhankelijk van de partner - totaal verschillende gevolgen kunnen hebben: moet een cel leven of sterven? Een potentiële indringer aanvallen of aftreden? Met andere woorden, eiwitten zijn de bouwstenen van het leven, en het ontleden van hun structuur is hoe we het leven kunnen hacken.
Hier is het ding: niet alle delen van een eiwit zijn gelijk gemaakt. Als een eiwit een menselijk lichaam is, zijn de functionele plaatsen zijn "handen" - waar het een ander eiwit of medicijn vastgrijpt, enzymatische reacties opwekt of binnendringende ziekteverwekkers bestrijdt. Deze sites zijn direct ingebed in de structuur van het eiwit en zijn moeilijk vast te pinnen en nog moeilijker te recreëren.
De nieuwe studie loste het probleem op met een versie van Rosetta: is het met enige voorkennis mogelijk voor een computer om een keten van aminozuren te bedenken die zich van nature tot een functionele site vouwen?
De dromer en de realist
Het probleem lijkt misschien exotisch, maar er is een eerder voorbeeld - op een ander gebied. Met behulp van een neuraal netwerk creëerde OpenAI een breed scala aan afbeeldingen van alleen tekstbijschriften. Een spin-off van de rockstar AI-tekstgenerator GPT-3, genereerde het DALL·E-algoritme fantastische maar realistisch ogende afbeeldingen op basis van eenvoudige tekstaanwijzingen door patronen uit de training te detecteren. "Het neemt de diepste, donkerste uithoeken van je verbeelding en maakt het tot iets dat griezelig relevant is," zei Dr. Hany Farid van UC Berkeley na de eerste release van de tool.
Het bouwen van een functionele eiwitsite is vergelijkbaar. Hier zijn aminozuren de letters en is de functionele plaats van het eiwit het beeld. “Het idee is hetzelfde: neurale netwerken kunnen worden getraind om patronen in data te zien. Eenmaal getraind, kun je het een prompt geven en kijken of het een elegante oplossing kan genereren, "zei Dr. Joseph Watson, een hoofdauteur van het nieuwe werk. Behalve in plaats van een roman te schrijven, zou het algoritme kunnen helpen het leven te herschrijven.
Het team begon met een eerdere creatie, trRosetta. Het is een neuraal netwerk dat oorspronkelijk is ontworpen om nieuwe eiwitten te bedenken op basis van aminozuursequenties, terwijl ze hun structuur kunnen voorspellen - sommige zo vreemd van natuurlijke dat het team de innerlijke werking van het diepe leren 'hallucinatie' noemde. Het algoritme leek perfect: het kon zowel de aminozuurvolgorde als de structuur van een eiwit voorspellen.
De hik? Het werkte niet echt. In tegenstelling tot, de OG van de voorspelling van de eiwitstructuur, RoseTTAFoud, presteerde als een kampioen. De kracht van het algoritme komt van het ontwerp: het modelleren van elk aminozuur op nanoschaal en het verstrekken van coördinaten aan elk atoom. Net als het vastzetten van een geografische site met Google Maps, biedt dit een niveau van grondwaarheid voor een structuur waar een AI verder op kan inspelen - een soort 'beperkte hallucinatie'.
Vertaling? RoseTTAFold kan een functionele structuur voorspellen - specifiek voor het betreffende probleem - en met een ruwe schets komen als het definitieve ontwerp.
Toen kwam er nog een slimme truc, genaamd 'inpainting'. Hier verborg het team delen van de eiwitsequentie of -structuur. De software moest leren hoe informatie te ontcijferen uit wat in wezen een luidruchtige radio-interceptie is, waarbij je alleen de eerste paar woorden kunt horen, maar de betekenis ervan probeert te begrijpen door de lege plekken in te vullen. RoseTTAFold pakte het "probleem met het herstellen van ontbrekende informatie" met verve aan, waarbij zowel aminozuursequenties als structuren automatisch werden aangevuld om een bepaald functioneel gebied met hoge betrouwbaarheid te construeren.
RoseTTAFold kan de problemen van het bouwen van aminozuursequenties aanpakken en tegelijkertijd een ruggengraat voor de site genereren. Het is alsof je woorden op papier zet: de schrijver zorgt ervoor dat elke letter op de juiste plaats staat, terwijl hij controleert of de grammatica en betekenis kloppen.
De aard van de werkelijkheid in vraag stellen
Door hun nieuwe creatie op de proef te stellen, heeft het team verschillende medicijn- en vaccinontwerpen gegenereerd die mogelijk virussen en kanker kunnen bestrijden of kunnen helpen bij gezondheidsproblemen met een laag ijzergehalte.
Voor hoofdauteur Dr. Jue Wang werd het algoritme onverwacht relevant. Terwijl hij aan het project werkte, werd zijn twee jaar oude zoon op de spoedeisende hulp opgenomen in het ziekenhuis vanwege een longinfectie door RSV (Respiratory Syncytial Virus) - een virus dat normaal gesproken verkoudheidssymptomen vertoont, maar dodelijk kan zijn bij jonge en ouderen.
Op dat moment gebruikte Wang het algoritme om nieuwe behandelingen te ontwerpen, waaronder mogelijke sites op RSV om vaccins en medicijnen verder te testen. Het is een relatief goed uitgestippelde structuur. De software hallucineerde ontwerpen die twee locaties recapituleerden waar vaccins zich mogelijk aan zouden kunnen binden. Tests met behulp van gehallucineerde eiwitten, gereconstrueerd in bacteriën, grepen snel naar bestaande antilichamen - een teken dat ze functioneel zijn en dat de deep learning-benadering werkt.
Het incident "deed me beseffen dat zelfs de 'test'-problemen waar we aan werkten eigenlijk heel zinvol waren", zei Wang.
In verschillende aanvullende tests ontwierp het team functionele sites voor een enzym, eiwitbindende eiwitten en eiwitten die zich vastgrijpen aan metaalionen - in feite hoe je ijzer en andere belangrijke metalen absorbeert.
Hoewel krachtig, is er ruimte voor groei. De methode opent de deur naar het demystificeren van natuurlijke eiwitten, maar ook voor het ontwerpen van nieuwe voor synthetische biologie. "Dit zijn zeer krachtige nieuwe benaderingen, maar er is nog veel ruimte voor verbetering", zegt Baker.
Al met al is het weer een overwinning voor deep learning en een boeiende demonstratie van hoe AI en biologie kunnen samenwerken. "De afgelopen twee jaar hebben we de voorspelling van de getransformeerde eiwitstructuur door deep learning getransformeerd, we zitten nu midden in een vergelijkbare transformatie van het eiwitontwerp", zegt Baker.
Afbeelding tegoed: Ian C. Haydon/UW Instituut voor Eiwitontwerp. Nieuwe kunstmatige-intelligentiesoftware die is getraind op eiwitstructuren, kan binnen enkele seconden functionele eiwitten genereren, waaronder deze kandidaat-vaccins voor het respiratoire virus RSV.
