Wat veroorzaakt de ziekte van Alzheimer? Wetenschappers heroverwegen het antwoord.

In het begin is het vaak subtiel. Een verloren telefoon. Een vergeten woord. Een gemiste afspraak. Tegen de tijd dat iemand de spreekkamer binnenloopt, bezorgd over tekenen van vergeetachtigheid of falende cognitie, zijn de veranderingen in hun hersenen al lang aan de gang - veranderingen waarvan we nog niet weten hoe ze moeten stoppen of terugdraaien. De ziekte van Alzheimer, de meest voorkomende vorm van dementie, is niet te genezen.

'Je kunt niet veel doen. Er zijn geen effectieve behandelingen. Er is geen medicijn', zegt Riddhi Patira, een gedragsneuroloog in Pennsylvania die gespecialiseerd is in neurodegeneratieve ziekten.

Zo had het verhaal niet moeten gaan.

Drie decennia geleden dachten wetenschappers dat ze het medische mysterie van de oorzaak van de ziekte van Alzheimer hadden gekraakt met een idee dat bekend staat als de amyloïde cascade-hypothese. Het beschuldigde een eiwit genaamd amyloid-beta ervan kleverige, giftige plaques tussen neuronen te vormen, ze te doden en een reeks gebeurtenissen teweeg te brengen waardoor de hersenen wegkwijnen.

De amyloïde cascade-hypothese was eenvoudig en "verleidelijk meeslepend", zei Schot Klein, de directeur van het Alzheimer's Disease Research Center aan de Columbia University. En het idee om medicijnen op de amyloïde plaques te richten om de progressie van de ziekte te stoppen of te voorkomen, werd stormenderhand populair.

Tientallen jaren werk en miljarden dollars zijn gestoken in de financiering van klinische proeven met tientallen geneesmiddelen die gericht zijn op amyloïde plaques. Toch toonde bijna geen van de onderzoeken zinvolle voordelen voor patiënten met de ziekte.

Dat wil zeggen, tot september, wanneer de farmaceutische reuzen Biogen en Eisai aangekondigd dat in een klinische fase 3-studie patiënten die het anti-amyloïde geneesmiddel lecanemab gebruikten 27% minder achteruitgang in hun cognitieve gezondheid vertoonden dan patiënten die een placebo gebruikten. Vorige week maakten de bedrijven de gegevens bekend, die nu gepubliceerd zijn in de New England Journal of Medicine, voor een opgewonden publiek tijdens een bijeenkomst in San Francisco.

Omdat de ziekte van Alzheimer over 25 jaar voortschrijdt, is de hoop dat lecanemab, wanneer gegeven aan mensen met de ziekte van Alzheimer in een vroeg stadium, die progressie zal vertragen, zei Paul Aisen, een professor neurologie aan de Keck School of Medicine van de University of Southern California. Door de mildere stadia van de ziekte te verlengen, kan het medicijn mensen meer jaren van onafhankelijkheid en meer tijd geven om hun financiën te beheren voordat ze in een instelling worden opgenomen. "Voor mij is dat heel belangrijk", zei hij.

Sommigen zijn minder hoopvol dat de resultaten enig significant verschil zullen laten zien. "Het is niets anders [van] wat we zagen in de eerdere proeven," zei Patira.

"Het klinisch belangrijke verschil is er waarschijnlijk niet", zei hij Eric Larson, een professor in de geneeskunde aan de Universiteit van Washington. Op de schaal die de bedrijven gebruikten om de werkzaamheid te testen - berekend op basis van interviews met de patiënt en hun verzorgers op hun geheugen, beoordelingsvermogen en andere cognitieve functies - waren hun resultaten statistisch significant maar bescheiden. En statistische significantie, wat betekent dat de resultaten waarschijnlijk niet door toeval zijn veroorzaakt, komt niet altijd overeen met klinische significantie, zei Larson. Het verschil in de snelheid van achteruitgang kan bijvoorbeeld onmerkbaar zijn voor zorgverleners.

Wat meer is, meldingen van hersenzwelling bij sommige deelnemers en twee sterfgevallen - waarvan de bedrijven ontkennen dat ze te wijten zijn aan het medicijn - maken zich zorgen over de veiligheid van het medicijn. Maar de geneeskunde van Alzheimer is een veld dat meer gewend is aan teleurstelling dan aan succes, en zelfs de aankondiging door Roche dat een tweede langverwachte medicijn, gantenerumab, faalde in klinische fase 3-onderzoeken, deed niets af aan de opwinding over het lecanemab-nieuws.

Betekenen deze resultaten dat de amyloïde cascade-hypothese juist was?

Niet noodzakelijk. Het suggereert voor sommige onderzoekers dat met meer overhalen het richten op amyloïde nog steeds kan leiden tot effectieve therapieën. "Ik ben opgewonden," zei Rudy Tanzi, een onderzoeker in het Massachusetts General Hospital. Lecanemab biedt geen 'fantastisch effect', erkende hij, maar het is een 'proof of concept' dat mogelijk kan leiden tot effectievere medicijnen of meer effectiviteit als het eerder wordt ingenomen.

Veel onderzoekers zijn echter niet overtuigd. Voor hen suggereren de kleine tot niet-bestaande effectgroottes in deze en eerdere onderzoeken dat amyloïde plaques niet de oorzaak van de ziekte zijn. Amyloïde is "meer de rook, niet het vuur... dat in neuronen blijft woeden", zei Small.

Niet dood maar onvoldoende

De teleurstellende effecten van lecanemab verrasten niet en waren ook niet onder de indruk Ralph Nixon, de onderzoeksdirecteur van het Center for Dementia Research van het Nathan S. Kline Institute for Psychiatric Research in New York. "Als dat je doel was, om dit punt te bereiken om de overwinning van die hypothese te claimen, dan gebruik je de laagst mogelijke lat die ik kan bedenken," zei hij.

Nixon heeft in de loopgraven van het onderzoek naar de ziekte van Alzheimer gewerkt sinds de vroegste dagen van de amyloïde cascade-hypothese. Maar hij is een leider geweest in het onderzoeken van een alternatief model voor de oorzaak van de ziekte van dementie - een van de vele andere mogelijke modellen die volgens veel onderzoekers grotendeels werden genegeerd ten gunste van de amyloïde verklaring, ondanks het gebrek aan bruikbare resultaten.

Een stroom van recente bevindingen heeft duidelijk gemaakt dat andere mechanismen minstens zo belangrijk kunnen zijn als de amyloïde cascade als oorzaken van de ziekte van Alzheimer. Zeggen dat de amyloïde-hypothese dood is, zou overdreven zijn, zei hij Donald Weaver, mededirecteur van het Krembil Brain Institute in Toronto, maar "ik zou zeggen dat de amyloïdehypothese onvoldoende is."

De opkomende nieuwe modellen van de ziekte zijn complexer dan de amyloïde verklaring, en omdat ze nog steeds vorm krijgen, is het nog niet duidelijk hoe sommigen van hen zich uiteindelijk in therapieën kunnen vertalen. Maar omdat ze zich richten op fundamentele mechanismen die de gezondheid van cellen beïnvloeden, kan wat er over hen wordt geleerd op een dag zijn vruchten afwerpen in nieuwe behandelingen voor een breed scala aan medische problemen, waaronder mogelijk enkele belangrijke effecten van veroudering.

Velen in het veld, waaronder sommigen die nog steeds achter de amyloïde cascade-hypothese staan, zijn het erover eens dat er zich een complexer verhaal afspeelt in de plooien van de hersenen. Terwijl deze alternatieve ideeën ooit werden verzwegen en onder het tapijt werden gegooid, heeft het veld nu zijn aandacht verbreed.

Aan de muur van het kantoor van Nixon hangt een set ingelijste microscopiefoto's, beelden van de hersenen van een Alzheimerpatiënt die bijna 30 jaar geleden in zijn laboratorium werden gemaakt. Nixon wijst op een dikke paarse klodder op de foto's.

"We zagen dezelfde dingen die we onlangs zagen ... in de jaren negentig", zei Nixon. Maar vanwege vooroordelen over amyloïde plaques konden hij en zijn collega's de klodders niet herkennen voor wat ze werkelijk waren. Zelfs als ze dat wel hadden gedaan, en als ze het aan iemand hadden verteld, 'zouden we toen uit het veld zijn gerend', zei hij. "Ik heb lang genoeg kunnen overleven om nu mensen te laten geloven."

De verdachte plaquettes

Wetenschappers die de ziekte van Alzheimer bestuderen, brengen vaak een diepe passie in hun werk, niet alleen omdat het een grote gezondheidslast aanpakt, maar omdat het er een is die vaak dicht bij huis toeslaat. Dat geldt zeker voor Kyle Travaglini, een Alzheimer-onderzoeker aan het Allen Institute for Brain Science in Seattle.

Op een hete augustusdag in 2011, toen Travaglini aan zijn eerste jaar aan de University of California, Los Angeles begon, verwelkomde hij zijn grootouders voor een bezoek aan de universiteit. Als jongen had hij vele gelukkige uren doorgebracht met wandelen met zijn grootmoeder in de Japanese Friendship Garden in San Diego, dus het leek niet meer dan terecht dat ze samen de UCLA-campus zouden verkennen.

Hij en zijn grootouders slenterden tussen de reusachtige pijnbomen van de universiteit en over de uitgestrekte, open pleinen. Ze tuurden omhoog naar de prachtige gevels van bakstenen en tegels van gebouwen die in romaanse stijl waren opgetrokken. Zijn stralende grootouders vroegen hem naar alles wat ze tegenkwamen. "Wat is dit voor gebouw?" zou zijn oma vragen.

Dan zou ze naar hetzelfde gebouw kijken en het opnieuw vragen. En opnieuw.

"Die tour was toen ik voor het eerst begon op te merken ... er is echt iets mis, " zei Travaglini. In de daaropvolgende jaren gaf zijn grootmoeder haar vergeetachtigheid vaak de schuld van vermoeidheid. 'Ik denk niet dat ze ooit echt wilde dat we het zouden zien,' zei hij. "Het was veel maskeren." Uiteindelijk werd bij zijn grootmoeder de ziekte van Alzheimer vastgesteld, net als bij haar eigen moeder en tientallen miljoenen andere mensen over de hele wereld.

Zijn grootvader verzette zich aanvankelijk tegen het idee dat ze de ziekte van Alzheimer had, zoals echtgenoten van patiënten vaak doen, aldus Patira. Die ontkenning veranderde uiteindelijk in frustratie dat ze niets konden doen, zei Travaglini.

Ouderdom is geen garantie voor de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer, maar het is wel de grootste risicofactor. En naarmate de gemiddelde levensduur wereldwijd toeneemt, blijft de ziekte van Alzheimer een grote last voor de volksgezondheid en een van de grootste onopgeloste mysteries van de moderne geneeskunde.

Beginnend met geheugenstoornissen en cognitieve achteruitgang, beïnvloedt de ziekte uiteindelijk gedrag, spraak, oriëntatie en zelfs het vermogen van een persoon om te bewegen. Omdat het levende menselijke brein complex is en experimenten erop grotendeels onmogelijk zijn, moeten wetenschappers vaak vertrouwen op knaagdiermodellen van de ziekte die zich niet altijd vertalen naar mensen. Bovendien hebben patiënten met de ziekte van Alzheimer vaak tegelijkertijd andere vormen van dementie, waardoor het moeilijk is om uit elkaar te houden wat er precies in de hersenen gebeurt.

Hoewel we nog steeds niet weten waardoor de ziekte van Alzheimer wordt veroorzaakt, is onze kennis over de ziekte enorm toegenomen sinds 1898, toen Emil Redlich, een arts aan de Tweede Psychiatrische Kliniek van de Universiteit van Wenen, voor het eerst het woord 'plaques' gebruikte om te beschrijven wat hij deed. zag in de hersenen van twee patiënten met de diagnose 'seniele dementie'. In 1907 beschreef de Duitse psychiater Alois Alzheimer de aanwezigheid van plaques, klitten en atrofie gevisualiseerd door een zilverkleuringstechniek in de hersenen van Auguste Deter, een vrouw die op 55-jarige leeftijd was overleden aan 'preseniele dementie'. Datzelfde jaar rapporteerde de Tsjechische psychiater Oskar Fischer 12 gevallen van plaques, die hij 'drusen' noemde, naar het Duitse woord voor een holte in een rots met een binnenkant bekleed met kristallen.

Tegen 1912 had Fischer tientallen dementiepatiënten met plaques geïdentificeerd, en hij had hun gevallen in ongekend detail beschreven. Maar Emil Kraepelin, een grondlegger van de moderne psychiatrie en de baas van de ziekte van Alzheimer in een psychiatrische kliniek in München, Duitsland, besloot dat de aandoening de ziekte van Alzheimer moest heten. Fischer en zijn bijdragen gingen tientallen jaren verloren nadat hij in 1941 door de Gestapo was gearresteerd en naar een nazi-politieke gevangenis was gebracht, waar hij stierf.

In de loop van de volgende decennia druppelde meer kennis over de ziekte binnen, maar het bleef een niche-interessegebied. Larson herinnert zich dat toen hij geneeskundestudent was in de jaren zeventig, de ziekte van Alzheimer nog grotendeels werd genegeerd door onderzoekers, net als veroudering in het algemeen. Het was algemeen aanvaard dat als je oud werd, je je dingen niet meer kon herinneren.

De "behandelingen" voor deze aandoeningen van ouderdom kunnen schrijnend zijn. "Mensen werden vastgebonden op stoelen en mensen kregen medicijnen die ze erger maakten", zei Larson. Iedereen dacht dat dementie slechts een gevolg was van oud worden.

Dat veranderde echter allemaal in de jaren tachtig, toen een reeks artikelen de kritische bevinding vaststelde dat de hersenen van oudere patiënten met dementie en de hersenen van jongere patiënten met preseniele dementie er hetzelfde uitzagen. Artsen en onderzoekers realiseerden zich dat dementie misschien niet alleen een gevolg is van ouderdom, maar een afzonderlijke en potentieel behandelbare ziekte. Toen begon de aandacht binnen te stromen. "Het veld barst nu al tientallen jaren uit zijn voegen", zei Larson.

In het begin waren er veel vage, ontestbare theorieën over wat de ziekte van Alzheimer zou kunnen veroorzaken, variërend van virussen en blootstelling aan aluminium tot milieutoxines en een vaag idee dat 'versnelde veroudering' wordt genoemd. Een keerpunt kwam in 1984, toen George Glenner en Caine Wong van de University of California, San Diego ontdekten dat de plaques bij de ziekte van Alzheimer en de plaques in de hersenen van mensen met het syndroom van Down (de chromosomale aandoening trisomie 21) gemaakt waren van de hetzelfde amyloïde-bèta-eiwit. De vorming van amyloïde plaques bij het syndroom van Down was genetisch bepaald, dus zou dat kunnen betekenen dat hetzelfde gold voor de ziekte van Alzheimer?

Waar deze amyloïde-bèta vandaan kwam, was onduidelijk. Misschien werd het door de neuronen zelf vrijgegeven, of misschien kwam het van elders in het lichaam en infiltreerde het de hersenen via het bloed. Maar plotseling hadden onderzoekers een waarschijnlijke verdachte die de schuld kreeg van de neurodegeneratie die volgde.

Het artikel van Glenner en Wong vestigde de aandacht op het idee dat amyloïde een hoofdoorzaak van de ziekte van Alzheimer zou kunnen zijn. Maar er was een baanbrekende genetische bevinding voor nodig John Hardy's laboratorium aan de St. Mary's Hospital Medical School in Londen om de onderzoeksgemeenschap te elektrificeren.

De vloek op familie 23

Het begon op een avond in 1987, toen Hardy een stapel brieven op zijn bureau doorzocht. Omdat hij had geprobeerd genetische mutaties te ontdekken die tot de ziekte van Alzheimer zouden kunnen leiden, hadden hij en zijn team een ​​advertentie geplaatst in een nieuwsbrief van de Alzheimer's Society, waarbij ze de hulp inriepen van gezinnen waarin meer dan één persoon de ziekte had ontwikkeld. De brieven waren als antwoord binnengekomen. Hardy begon te lezen vanaf de bovenkant van de stapel, maar de eerste brief die het team had ontvangen - de brief die alles veranderde - stond onderaan.

"Ik ... denk dat mijn familie van nut kan zijn", las de brief van Carol Jennings, een onderwijzeres in Nottingham. Jennings' vader en een aantal van haar tantes en ooms waren allemaal halverwege de vijftig gediagnosticeerd met de ziekte van Alzheimer. De onderzoekers stuurden een verpleegster om bloedmonsters te verzamelen van Jennings en haar verwanten, die Hardy anonimiseerde in zijn werk als Family 50 (omdat de brief van Jennings de 23ste was die hij las). In de loop van de volgende jaren hebben ze de genen van de familie gesequenced, op zoek naar een gedeelde mutatie die de Rosetta-steen zou kunnen zijn om de aandoening te begrijpen.

Op 20 november 1990 stonden Hardy en zijn teamgenoten in het kantoor van hun lab te luisteren naar hun collega Marie-Christine Chartier-Harlin beschrijf de laatste resultaten van haar genetische sequencing. "Zodra ze de mutatie vond, wisten we wat het betekende," zei Hardy. De familie van Jennings had een mutatie in het gen voor het amyloïde precursor-eiwit (APP), dat onderzoekers pas een paar jaar eerder voor het eerst hadden geïsoleerd. Zoals de naam al doet vermoeden, is APP het molecuul dat door enzymen wordt afgebroken om amyloïde-bèta te vormen; de mutatie veroorzaakte een overproductie van het amyloïde.

Hardy haastte zich die dag naar huis en hij herinnert zich dat hij zijn vrouw, die hun eerste kind borstvoeding gaf terwijl ze naar zijn nieuws luisterde, vertelde dat wat ze net hadden ontdekt "ons leven zou veranderen".

Een paar maanden later, rond Kerstmis, organiseerden Hardy en zijn team een ​​conferentie in de geriatrische kliniek in een ziekenhuis in Nottingham om hun bevindingen aan Jennings en haar familie te presenteren. Er was een zus, herinnert Hardy zich, die maar bleef zeggen: "Godzijdank, het heeft me gemist." Maar het was voor Hardy duidelijk nadat hij wat tijd met haar had doorgebracht dat dit niet het geval was; iedereen in de familie wist al dat ze de ziekte ook had.

De familie van Jennings was licht religieus, zei Hardy. Ze bleven maar zeggen dat ze misschien waren uitgekozen om te helpen bij het onderzoek. Ze waren bedroefd maar trots op wat ze hadden bijgedragen - zoals het hoort, zei Hardy.

De volgende februari, Hardy en zijn team hun resultaten gepubliceerd in NATUUR, hint in de wereld naar de APP mutatie en de betekenis ervan. De vorm van de ziekte van Alzheimer die de familie Jennings heeft, is zeldzaam en treft wereldwijd slechts ongeveer 600 families. Mensen met een ouder die de mutatie draagt, hebben 50% kans om het te erven en de aandoening te ontwikkelen - als ze dat doen, is het vrijwel zeker dat ze het zullen ontwikkelen vóór de leeftijd van 65 jaar.

Niemand wist hoe ver de overeenkomsten zouden kunnen gaan tussen de erfelijke vorm van de ziekte van Alzheimer van de Jennings en de veel vaker voorkomende late vorm die meestal optreedt na de leeftijd van 65 jaar. Toch was de ontdekking suggestief.

Het volgende jaar, tijdens een lang weekend, typten Hardy en zijn collega Gerald Higgins een historisch perspectief die voor het eerst de term "amyloïde cascade-hypothese" gebruikten. "Ik schreef wat ik dacht dat een eenvoudig artikel was waarin stond dat als amyloïde in dit geval de ziekte veroorzaakt, amyloïde in alle gevallen misschien de oorzaak is," zei Hardy. 'Ik heb het net getypt, verzonden naar Wetenschap en ze namen het zonder enige verandering.” Hij had niet voorzien hoe populair het zou worden: het is nu meer dan 10,000 keer geciteerd. Het en een eerdere recensie gepubliceerd door Dennis Selkoe, een onderzoeker aan de Harvard Medical School en het Brigham and Women's Hospital in Boston, werden fundamentele documenten voor de nieuwe amyloïde cascade-hypothese.

Terugkijkend op die vroege dagen: "Ik dacht dat anti-amyloïde therapieën als een magische kogel zouden zijn," zei Hardy. “Dat denk ik nu zeker niet. Ik denk niet dat iemand dat denkt.”

Lekkende zakken zuur

Onderzoekers kwamen al snel massaal naar de schoonheid en eenvoud van de amyloïde cascade-hypothese, en een collectief doel om zich op de plaques te richten en ze kwijt te raken als remedie tegen de ziekte van Alzheimer begon te ontstaan.

Begin jaren negentig werd het veld 'monolithisch in zijn denken', zei Nixon. Maar hij en enkele anderen waren niet overtuigd. Het idee dat amyloïde neuronen pas doodde nadat het was uitgescheiden en afzettingen tussen de cellen had gevormd, vond hij minder logisch dan de mogelijkheid dat het amyloïde zich ophoopte in neuronen en ze doodde voordat het werd vrijgegeven.

Nixon volgde de draad van een andere theorie aan de Harvard Medical School. In die tijd had Harvard een van de allereerste hersenbanken in het land. Wanneer iemand stierf en zijn hersenen aan de wetenschap schonk, werd het in plakjes gesneden en ingevroren bij min 80 graden Celsius voor later onderzoek. "Het was een enorme operatie," zei Nixon, en een die van Harvard een hub maakte voor onderzoek naar de ziekte van Alzheimer.

Op een dag zette Nixon een microscoop aan en richtte die op een stukje hersenen dat gekleurd was met antistoffen tegen bepaalde enzymen. Door het licht van de microscoop kon hij zien dat de antilichamen zich verzamelden op plaques buiten de cellen. Het was enorm verrassend: de enzymen in kwestie werden meestal alleen gezien in de organellen die lysosomen worden genoemd. "Dat suggereerde ons dat het lysosoom abnormaal was en deze enzymen lekte," zei Nixon.

De Belgische biochemicus Christian de Duve, die in de jaren vijftig lysosomen ontdekte, noemde ze soms 'zelfmoordzakjes' omdat ze een belangrijke rol spelen in een vitaal (maar op dat moment slecht begrepen) proces dat autofagie ('zelfeten') wordt genoemd. Lysosomen zijn membraanblaasjes die een zure brij van enzymen bevatten die verouderde moleculen, organellen en al het andere dat de cel niet meer nodig heeft, afbreken, inclusief potentieel schadelijke verkeerd gevouwen eiwitten en ziekteverwekkers. Autofagie is een essentieel proces, maar het is vooral cruciaal voor neuronen, omdat volwassen neuronen zich, in tegenstelling tot bijna alle andere cellen in het lichaam, niet delen en zichzelf niet vervangen. Ze moeten een leven lang kunnen overleven.

Waren delen van de aangrenzende neuronen degenererend en lekten de enzymen? Vallen de neuronen helemaal uit elkaar? Wat er ook gebeurde, het wees erop dat de plaques niet simpelweg producten waren van amyloïde dat zich ophoopte in de ruimte tussen neuronen en ze doodde. Er kan iets misgaan in de neuronen zelf, misschien zelfs voordat de plaques gevormd zijn.

Maar Selkoe en andere collega's van Harvard deelden het enthousiasme van Nixon over de lysosomale bevindingen niet. Ze stonden niet vijandig tegenover het idee en ze bleven allemaal collegiaal. Nixon zat zelfs in de afstudeercommissie van Tanzi, die de APP gen en was een van de eersten die het isoleerde, en die een fervent voorstander was geworden van de amyloïde cascade-hypothese.

“Al deze mensen waren vrienden. … We hadden gewoon verschillende opvattingen, 'zei Nixon. Hij herinnert zich dat ze feliciteerden met het goede werk, maar met een ondertoon, zei hij, "wij denken persoonlijk dat het niet zo relevant is voor de ziekte van Alzheimer als het amyloïde-beta-verhaal. En eerlijk gezegd kan het ons niet schelen.”

Geen alternatieven toegestaan

Nixon was niet de enige die alternatieven voor de amyloïde cascade-hypothese koesterde. Sommige onderzoekers dachten dat het antwoord zou kunnen liggen in de tau-klitten - abnormale bundels eiwitten in neuronen die ook kenmerken zijn van de ziekte van Alzheimer en nog nauwer verbonden zijn met de cognitieve symptomen dan amyloïde plaques. Anderen dachten dat overmatige of misplaatste immuunactiviteit het delicate zenuwweefsel zou kunnen doen ontsteken en beschadigen. Weer anderen begonnen disfuncties in het cholesterolmetabolisme te vermoeden of in de mitochondriën die neuronen aandrijven.

Maar ondanks het scala aan alternatieve theorieën, was de amyloïde cascade-hypothese tegen het einde van de jaren negentig duidelijk de lieveling van het biomedische onderzoeksinstituut. Financieringsinstanties en farmaceutische bedrijven begonnen miljarden te steken in de ontwikkeling van anti-amyloïdebehandelingen en klinische proeven. Althans in termen van relatieve financiering werden de alternatieven onder het tapijt geveegd.

Het is de moeite waard om te overwegen waarom. Hoewel de belangrijkste elementen van de amyloïdehypothese nog steeds een cijfer waren, zoals waar het amyloïde vandaan kwam en hoe het neuronen doodde, was het idee in sommige opzichten glorieus specifiek. Het wees naar een molecuul; het wees naar een gen; het wees op een strategie: verwijder deze plaques om de ziekte te stoppen. Voor iedereen die wanhopig een einde wilde maken aan de ellende van de Alzheimer-plaag, bood het in ieder geval een plan van aanpak.

Andere theorieën waren daarentegen nog relatief vormloos (niet in de laatste plaats omdat ze niet zoveel aandacht hadden gekregen). Geconfronteerd met de keuze om ofwel behandelingen op basis van amyloïde na te jagen of een vaag iets-meer-dan-amyloïde na te streven, maakten de medische en farmaceutische gemeenschappen wat leek op de rationele keuze.

"Er was een soort darwinistische competitie van ideeën over welke getest gaan worden," zei Hardy, "en de amyloïde-hypothese won."

Tussen 2002 en 2012 was 48% van de Alzheimer-geneesmiddelen in ontwikkeling en 65.6% van de klinische onderzoeken gericht op amyloïde-bèta. Slechts 9% van de medicijnen was gericht op tau tangles, de enige andere doelen dan amyloïde die werden beschouwd als mogelijke oorzaken van de ziekte. Alle andere kandidaat-geneesmiddelen waren bedoeld om neuronen te beschermen tegen degeneratie om de effecten van de ziekte op te vangen nadat deze was begonnen. Alternatieven voor de amyloïde cascadehypothese waren nauwelijks in beeld.

Als de op amyloïden gerichte medicijnen maar hadden gewerkt.

Drugs en vervlogen hoop

Het duurde niet lang voordat de teleurstellende resultaten van de medicijnproeven en experimentele tests van de amyloïdehypothese begonnen binnen te rollen. In 1999 creëerde het farmaceutische bedrijf Elan een vaccin dat bedoeld was om het immuunsysteem te trainen om amyloïde-eiwit aan te vallen. Het bedrijf stopte de proef echter in 2002, omdat sommige patiënten die het vaccin kregen een gevaarlijke hersenontsteking ontwikkelden.

In de daaropvolgende jaren testten verschillende bedrijven de effecten van synthetische antilichamen tegen amyloïde en ontdekten dat ze geen veranderingen in de cognitie veroorzaakten bij de Alzheimerpatiënten die ze kregen. Andere geneesmiddelenonderzoeken richtten zich op de enzymen die amyloïde-bèta van het ouder-APP-eiwit splitsten, en sommige probeerden bestaande plaques in de hersenen van patiënten op te ruimen. Geen van deze werkte zoals gehoopt.

In 2017 waren 146 kandidaat-geneesmiddelen voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer niet succesvol bevonden. Slechts vier medicijnen waren goedgekeurd en ze behandelden de symptomen van de ziekte, niet de onderliggende pathologie. De resultaten waren zo teleurstellend dat Pfizer zich in 2018 terugtrok uit het onderzoek naar Alzheimer.

Een 2021 beoordelen dat de resultaten van 14 van de grote onderzoeken vergeleek, bevestigde dat het verminderen van extracellulair amyloïde de cognitie niet veel verbeterde. Er waren ook mislukkingen in proeven die gericht waren op andere doelen dan amyloïde, zoals ontsteking en cholesterol, hoewel er veel minder proeven waren voor deze alternatieven, en dus veel minder mislukkingen.

"Het was gewoon zo akelig," zei Jessica Young, een universitair hoofddocent aan de Universiteit van Washington. Tijdens haar schooltijd, eerst bezig met celbiologie, daarna met neurobiologie en ten slotte specifiek met Alzheimer-onderzoek, zag ze de ene klinische proef na de andere mislukken. Het was "ontmoedigend voor jongere wetenschappers die echt een verschil wilden maken", zei ze. “Zoals, hoe komen we hier overheen? Het werkt niet."

Er was echter één kort lichtpuntje. In 2016 toonde een vroege proef met aducanumab, een medicijn ontwikkeld door Biogen, veelbelovend voor het verminderen van amyloïde plaques en het vertragen van de cognitieve achteruitgang van Alzheimerpatiënten, de auteurs gemeld in NATUUR.

Maar in 2019 stopte Biogen hun klinische fase 3-onderzoek en zei dat aducanumab niet werkte. Het volgende jaar, na heranalyse van de gegevens en de conclusie dat aducanumab toch werkte in een van de onderzoeken - bescheiden, bij een subgroep van patiënten - vroeg Biogen om goedkeuring voor het medicijn van de Food and Drug Administration.

De FDA keurde aducanumab in 2021 goed ondanks de bezwaren van haar wetenschappelijke adviseurs, die beweerden dat de voordelen te marginaal leken om op te wegen tegen de risico's. Zelfs verschillende onderzoekers die loyaal waren aan de amyloïdehypothese waren woedend over de beslissing. Medicare besloot de kosten van het medicijn niet te dekken, dus de enige mensen die aducanumab gebruiken, zijn in klinische onderzoeken of kunnen het uit eigen zak betalen. Na drie decennia van wereldwijd onderzoek, voornamelijk gericht op de amyloïdehypothese, is aducanumab het enige goedgekeurde medicijn dat gericht is op de onderliggende neurobiologie om de progressie van de ziekte te vertragen.

"Je kunt de mooiste hypothese hebben, maar als het niet uitpakt met therapeutische werkzaamheid, dan is het niets waard", zei Nixon.

'Nog maar een experiment'

Natuurlijk betekent het mislukken van klinische onderzoeken niet noodzakelijkerwijs dat de wetenschap waarop ze zijn gebaseerd ongeldig is. Sterker nog, aanhangers van de amyloïdehypothese hebben vaak beweerd dat veel van de geprobeerde therapieën hadden kunnen mislukken omdat patiënten die deelnamen aan de onderzoeken de anti-amyloïde medicijnen niet vroeg genoeg in de progressie van hun ziekte kregen.

Het probleem met die verdediging is dat, aangezien niemand zeker weet wat de ziekte van Alzheimer veroorzaakt, er geen manier is om te weten hoe vroeg de interventies moeten zijn. Risicofactoren kunnen zich voordoen wanneer u 50 jaar oud bent, of wanneer u 15 bent. Als ze heel vroeg in het leven optreden, zijn ze dan de definitieve oorzaken van een aandoening die decennia later optreedt? En hoe nuttig kan een mogelijke behandeling zijn als deze zo vroeg moet worden voorgeschreven?

"De amyloïde-hypothese is in de loop van de tijd geëvolueerd, zodat elke keer dat er een nieuwe reeks bevindingen is die een bepaald aspect ervan in twijfel trekt, deze verandert in een andere hypothese," zei Nixon. Maar het fundamentele uitgangspunt, dat extracellulaire amyloïde plaques de trigger zijn voor alle andere pathologieën, is hetzelfde gebleven.

Voor Small, een onderzoeker die aan alternatieve theorieën werkt, zijn enkele van de amyloïde cascade-aanhangers die hun adem blijven inhouden voor bemoedigende resultaten "van nuchtere wetenschappers veranderd in een beetje meer ideologisch en religieus", zei hij. 'Ze bevinden zich in een soort zichzelf vervullende wereld van altijd 'nog maar één experiment'. Het heeft geen wetenschappelijke betekenis.”

Bovendien merkt Small op dat hoewel de geneesmiddelenonderzoeken spartelden, nieuwe wetenschappelijke bevindingen ook gaten in de fundamentele hypothese prikten. Neuroimaging-onderzoeken bevestigden bijvoorbeeld eerdere autopsiebevindingen dat sommige mensen die stierven met uitgebreide amyloïde-afzettingen in hun hersenen nooit aan dementie of andere cognitieve problemen leden.

De mislukkingen geven ook meer betekenis aan een "anatomische mismatch" dan Alzheimer bekend meer dan honderd jaar geleden: de twee hersengebieden waar de neurale pathologie van de ziekte van Alzheimer begint - de hippocampus en de nabijgelegen entorhinale cortex - vertonen over het algemeen de minste opeenhoping van amyloïde plaques. In plaats daarvan worden amyloïde plaques eerst afgezet in de frontale cortex, die betrokken raakt bij latere stadia van de ziekte en niet veel celdood vertoont, zei Small. Er kunnen tientallen jaren verstrijken tussen de eerste verschijning van amyloïde- en tau-afzettingen en de neurale dood en cognitieve achteruitgang die bij de ziekte worden waargenomen - wat vragen oproept over het oorzakelijk verband daartussen.

De hypothese kreeg afgelopen juli opnieuw een klap toen een bomartikel in Wetenschap bleek dat de gegevens in de invloedrijke 2006 NATUUR papier het koppelen van amyloïde plaques aan cognitieve symptomen van de ziekte van Alzheimer kan zijn verzonnen. De door de krant geclaimde connectie had veel onderzoekers ervan overtuigd destijds amyloïde-theorieën te blijven nastreven. Voor velen van hen veroorzaakte de nieuwe onthulling een "grote deuk" in de amyloïde-theorie, zei Patira.

Aisen erkent dat de wetenschap onderzoekers zou moeten aanmoedigen om verschillende benaderingen te kiezen. "Maar in de academische geneeskunde en in de handelswetenschappen hangt natuurlijk iedereen veel af van de uitkomst", zei hij. "Carrières zijn afhankelijk van het antwoord."

En er werd veel gereden op de amyloïde-hypothese. Het duurt gemiddeld meer dan tien jaar en 5.7 miljard dollar om één medicijn voor de ziekte van Alzheimer te ontwikkelen. "Farmaceutische bedrijven zijn niet verlegen om te zeggen dat ze hier vele miljarden dollars in hebben geïnvesteerd", zei Nixon.

Misschien vanwege die zware verplichtingen en het feit dat de amyloïdehypothese bijna vastzat op de publieke aandacht, stonden sommige onderzoekers onder druk om het te accepteren, zelfs nadat de onsuccesvolle staat van dienst duidelijk was.

Toen Travaglini in 2015 een eerstejaarsstudent was aan de Stanford University, voelde hij zich aangetrokken tot het onderzoek van Alzheimer als focus voor zijn proefschrift. Het voelde als een natuurlijke keuze: bij zijn grootmoeder was officieel de ziekte vastgesteld en hij had al tientallen uren besteed aan het doorzoeken van de medische literatuur naar informatie die haar zou kunnen helpen. Hij zocht het advies in van twee professoren die een celbiologieles gaven die hij volgde.

"Ze hadden zoiets van 'richt je klasproject daar niet eens op'," zei Travaglini. Ze verzekerden hem dat de ziekte van Alzheimer in wezen al was opgelost. "Het wordt amyloïde", herinnert hij zich dat ze zeiden. "Er zullen anti-amyloïde medicijnen zijn die in de komende twee of drie jaar zullen werken. Maak je er maar geen zorgen over.”

Travaglini ging toen naar een derde professor die hem ook vertelde om uit de buurt van de ziekte van Alzheimer te blijven, niet omdat het zou worden opgelost, maar omdat "het gewoon te ingewikkeld is". Pak in plaats daarvan de ziekte van Parkinson aan, zei de professor: wetenschappers hadden een veel beter gevoel voor die ziekte, en het was een veel eenvoudiger probleem.

Travaglini zette zijn plannen om aan de ziekte van Alzheimer te werken op de lange baan en schreef in plaats daarvan zijn proefschrift over het in kaart brengen van de longen.

Onderzoekers die al toegewijd waren aan niet-amyloïde benaderingen van de ziekte van Alzheimer, zeggen dat ze op veel weerstand stuitten. Er waren veel mensen die "leden onder het juk van de amyloïde mensen", zei Small. Ze konden geen subsidies of financiering krijgen - en ze waren over het algemeen ontmoedigd om de theorieën na te streven die ze echt wilden nastreven.

"Het was frustrerend om verschillende verhalen naar buiten te brengen," zei Weaver. Het is "een zware strijd" geweest om financiering te krijgen voor zijn niet-amyloïde werk.

. George Perry, een professor aan de Universiteit van Texas, bracht San Antonio zijn theorieën naar voren dat amyloïde uit de neuronen kwam, "iedereen haatte het", zei hij. "Ik stopte met het werk omdat ik er geen geld voor kon krijgen."

"Er is geen grote samenzwering of zoiets" om alternatieve benaderingen te verbieden, zei Rik Livesey, een professor stamcelbiologie aan University College London. Maar hij merkt op dat "er enkele problemen zijn rond innovatie in onderzoek naar dementie."

In 2016, Christian Bel, een professor biochemie aan het Universitair Medisch Centrum van de Johannes Gutenberg Universiteit van Mainz in Duitsland, nam de moedige stap om een ​​bijeenkomst te organiseren genaamd "Beyond Amyloid", een open discussie over nieuwe ideeën over de oorzaken van de ziekte van Alzheimer. "Persoonlijk kreeg ik nogal wat kritiek van verschillende collega's uit de amyloïde-sector die het idee om zo'n bijeenkomst te houden niet leuk vonden", zei hij.

Vergrote endosomen

Ondanks de obstakels boekte een deel van het niet-amyloïde-cascade-onderzoek in de vroege jaren 2000 wel baanbrekende vooruitgang. Met name een kritische bevinding rond de millenniumwisseling wekte de belangstelling voor de lysosomale verklaring nieuw leven in.

Anne Cataldo, een postdoctoraal onderzoeker in het laboratorium van Nixon, bestudeerde de eigenschappen van organellen die endosomen worden genoemd in de gedoneerde hersenen van Harvard. Endosomen zijn een zeer dynamisch netwerk van blaasjes die onder het celmembraan zitten en lysosomen helpen. Het is hun taak om eiwitten en andere materialen van buiten de cel op te nemen, te sorteren en te verzenden waar ze heen moeten – soms naar de lysosomen voor autofagie. (Denk aan endosomen als een celversie van FedEx, zei Young.)

Cataldo merkte op dat in de hersenen van Alzheimerpatiënten de endosomen in neuronen abnormaal groot waren, alsof de endosomen moeite hadden om de eiwitten die ze oppikten te verwerken. Als moleculen die op de nominatie staan ​​om te worden vernietigd, niet op de juiste manier worden geëtiketteerd, gerecycled of verzonden, kan die verstoring van de endosomaal-lysosomale route een cascade van problemen veroorzaken, zowel binnen als buiten de cellen. (Stel je voor dat ongesorteerde, niet-bezorgde pakketten zich opstapelen in de vloot van FedEx-vrachtwagens.)

De vergroting van het endosoom leek misschien slechts een gevolg van de toenemende hersenpathologie, met uitzondering van twee belangrijke punten: het gebeurde niet in de hersenen van mensen met andere neurodegeneratieve ziekten die ze onderzochten, alleen de ziekte van Alzheimer. En de vergroting begon te gebeuren voordat amyloïde plaques werden afgezet.

"Die bevinding was erg cruciaal", zei Nixon.

Verder toonde Cataldo aan dat de endosomen vergroot waren bij mensen die nog geen symptomen van Alzheimer hadden maar een mutatie bij zich droegen, APOE4, die van invloed waren op hoe hun lichaam met cholesterol omgaat. APOE4 is de belangrijkste genetische risicofactor die ooit is gevonden voor de ziekte van Alzheimer met late aanvang. (Het is de mutatie waarvan de acteur Chris Hemsworth, beroemd als de filmsuperheld Thor, onlangs hoorde dat hij bij zich draagt.) Mensen die één exemplaar van APOE4 een twee- tot drievoudig verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van de ziekte van Alzheimer; mensen zoals Hemsworth die twee exemplaren hebben, hebben een acht- tot twaalfvoudig verhoogd risico.

Cataldo, Nixon en hun collega's publiceerden hun bevindingen in 2000. Sindsdien zijn er aanwijzingen dat lysosomale verstoringen betrokken zijn bij problemen variërend van neurodegeneratieve ziekten tot 'lysosomale stapelingsziekten', waarbij toxische moleculen zich opstapelen in lysosomen in plaats van af te breken. Er werd ook ontdekt dat wanneer APP wordt gesplitst om amyloïde-bèta in neuronen te maken, dit gebeurt in hun endosomen. En studies hebben aangetoond dat het endosomaal-lysosomale systeem routinematig begint te vertragen en defect raakt in verouderende cellen - een feit dat deze organellen tot hot topics heeft gemaakt voor onderzoek naar een lange levensduur.

Cataldo stierf in 2009, en het werk aan endosomen in het laboratorium van Nixon en met zijn medewerkers liep vast. Maar Small en zijn team waren destijds kniediep in dit onderzoeksgebied. In 2005, zij bewijs gevonden dat in bepaalde endosomen een complex van eiwitten, bekend als een retromer, mogelijk niet goed functioneert bij de ziekte van Alzheimer en endosomale verkeersopstoppingen veroorzaakt die ervoor zorgen dat amyloïde zich ophoopt in neuronen.

De overtuigingskracht van genetica

Net zoals de genetica-experimenten in Hardy's lab en anderen eerst hielpen om de amyloïde cascade-hypothese op de voorgrond te plaatsen, deed genetica iets soortgelijks voor de alternatieve hypothesen in de afgelopen 15 jaar. "Genetica wordt absoluut gezien als het anker voor mensen om dingen te begrijpen," zei Livesey.

Beginnend in 2007, identificeerden massale statistische studies van het genoom tientallen nieuwe genetische risico's voor de ziekte van Alzheimer. Deze genen waren over het algemeen veel zwakker in hun effecten dan APOE4, maar ze vergrootten allemaal de kans dat iemand de ziekte van Alzheimer zou krijgen. Ze brachten ook de late vormen van de ziekte rechtstreeks in verband met meerdere biochemische routes in cellen, waaronder het immuunsysteem, het cholesterolmetabolisme en het endosomaal-lysosomale systeem. Veel van deze genen behoorden ook tot de eersten die actief werden bij de ziekte van Alzheimer. Deze ontdekkingen waren toen anderen begonnen te geloven "dit is zinvol", zei Nixon.

De endosomaal-lysosomale hypothese werd niet alleen concreter; het leek er steeds meer op dat het een essentieel stukje van de Alzheimer-puzzel zou worden.

Aanhangers van de amyloïde cascade-hypothese geloven echter nog steeds dat de genetica aan hun kant staat. De enige drie genen waarvan bekend is dat ze de ziekte van Alzheimer direct veroorzaken, in plaats van alleen het risico ervoor te vergroten, zijn voor de eiwitten APP (de vloek van de Jennings-familie), preseniline 1 en preseniline 2 - en mutaties in alle drie veroorzaken stapelingen van amyloïde .

"Iedereen die daarnaar kijkt en zegt dat amyloïde niet de oorzaak is, verbergt gewoon zijn hoofd in de grond of is onoprecht", zei Tanzi. "Genetica zal je bevrijden."

Maar studies hebben ook gesuggereerd dat die genen betrokken kunnen zijn op manieren die niet afhankelijk zijn van de amyloïdehypothese. Bijvoorbeeld in 2010, Nixon en zijn team gerapporteerd dat mutaties in preseniline 1 de lysosomale functie verstoorden. Er zijn ook aanwijzingen dat alle drie de oorzakelijke genen betrokken zijn bij het laten opzwellen van endosomen.

De debatten over wat de bevindingen betekenen zijn nog steeds hevig, maar veel onderzoekers op het gebied van Alzheimer voelen een gerommel onder hun voeten terwijl het veld verschuift naar het idee dat "amyloïde niet onbelangrijk is, maar het is niet het enige", zei Nixon. "Nu zijn er voldoende mensen [aan boord] waarvan ik denk dat de boodschap is: 'Doe nu je eigen ding.'"

Bloemen van dementie

Op Nixons bureau ligt een exemplaar van het juninummer van Nature Neuroscience, en daarnaast een mok waarop de omslag van het nummer is gedrukt, hem gegeven door de hoofdauteur van het onderzoek.

In de omslag van dat nummer rapporteerden Nixon en zijn team een ​​van de krachtigste bewijzen tot nu toe dat de eenvoudige versie van de amyloïdehypothese verkeerd is en dat iets dieper in neuronen fundamenteel niet goed functioneert. Als hun bevindingen bij muizen en een handvol menselijke weefsels kloppen in vervolgstudies, kunnen ze ons begrip van de oorsprong van de ziekte van Alzheimer kritisch veranderen.

Met behulp van een nieuwe sonde labelden ze fluorescent lysosomen die betrokken zijn bij autofagie bij muizen die genetisch waren geïnduceerd om de ziekte van Alzheimer te ontwikkelen. Met de sonde konden de onderzoekers de voortgang van de ziekte bij levende muizen bekijken onder een gigantische confocale microscoop. De eerste van de resulterende microfoto's was "het meest spectaculaire beeld dat we ooit hebben verzameld", zei Nixon. "Het was zo buiten het bereik van alles wat ik had gezien." Het toonde structuren in de hersenen die op bloemen leken.

Deze "bloemen" bleken neuronen te zijn die uitpuilden van giftige opeenhopingen van eiwitten en moleculen. Na een wedstrijd tussen de teamleden besloot het team deze neuronen "PANTHOS" te noemen, van het oud-Griekse woord voor bloem (ánthos) met een toegevoegde "p" voor vergif.

Verder werk onthulde dat de PANTHOS-neuronen producten waren van autofagie die verkeerd was gegaan. Normaal gesproken fuseren bij autofagie zeer zure lysosomen die spijsverteringsenzymen dragen met blaasjes die afval vervoeren. De fusie resulteert in een structuur die bekend staat als een autolysosoom, waarin het afval wordt verteerd en vervolgens naar de cel wordt gerecycled. Bij muizen met de ziekte van Alzheimer zwellen de autolysosomen echter op met ophopingen van amyloïde-bèta en andere afvaleiwitten. De lysosomen en autolysosomen waren niet zuur genoeg voor de enzymen om de afvalstoffen te verteren.

De neuronen bleven steeds meer autolysosomen maken, die stuk voor stuk groter en groter werden. Al snel staken ze in het celmembraan en duwden het naar buiten om de 'blaadjes' te vormen van de bloemvormen die Nixon had gezien. Gezwollen autolysosomen stapelden zich ook op in het centrum van het neuron, fuseerden daar met de organellen en vormden stapels amyloïde fibrillen die op plaques begonnen te lijken.

Uiteindelijk barsten de autolysosomen open en lieten hun giftige enzymen vrij, waarbij ze de cel beschadigden en langzaam doodden. De inhoud van de dode cel lekte vervolgens de omringende ruimte in - en begon cellen in de buurt te vergiftigen, die op hun beurt ook PANTHOS-neuronen werden voordat ze explodeerden. Microglia, cellen die deel uitmaken van het immuunsysteem van de hersenen, kwamen naar binnen om de rotzooi op te ruimen, maar daarbij begonnen ze ook nabijgelegen neuronen te beschadigen.

Nixon en zijn collega's realiseerden zich ook iets anders: met traditionele kleurings- en beeldvormingsmethoden zouden de massa's eiwitten die zich ophopen in de autolysosomen in PANTHOS-neuronen er precies zo uit hebben gezien als klassieke amyloïde plaques buiten cellen. De extracellulaire amyloïde plaques doodden de cellen niet - omdat de cellen al dood waren.

Hun ontdekking impliceerde dat anti-amyloïde therapieën nutteloos zouden zijn. "Het is alsof je een ziekte probeert te genezen van iemand die op het kerkhof is begraven", zei Nixon. "Het verwijderen van de plaquette is het verwijderen van de grafsteen."

Omdat hun eerste bevindingen bij muizen waren, zocht het team naar vergelijkbare PANTHOS-neuronen in menselijke monsters. Omdat ze wisten waarnaar ze moesten zoeken, vonden ze ze gemakkelijk. Zittend aan de knoppen van de confocale microscoop die de helft van een donkere en stoffige kamer in het laboratorium van Nixon vulde, Philip Stavredes zwaaide het focusveld op en neer over een van de hersenmonsters van de menselijke Alzheimer. Heldere uitbarstingen van groen, rood en blauw van de giftige 'bloemen' vulden het scherm van de microscoop.

"Het is echt een heel interessant artikel en een stap dichter bij de oorzaak", zei Charlotte Teunissen, hoogleraar neurochemie aan de Universitaire Medische Centra van Amsterdam. Het begrijpen van de mechanismen van vroege verstoringen bij de ziekte van Alzheimer zou niet alleen kunnen helpen bij het ontwikkelen van medicijnen, maar ook bij het identificeren van biomarkers, voegde ze eraan toe. De krant "was uitzonderlijk", zei Perry.

Mensen hebben lang gedebatteerd over welke vorm van amyloïde het meest toxisch is en waar het de meeste schade aanricht, en deze studie leverde voldoende bewijs dat intracellulair amyloïde een belangrijke rol kan spelen bij de ziekte, zei Aisen. Wat nu interessant zou kunnen zijn, zei hij, zou zijn dat neuropathologen nagaan hoe vaak en uitgebreid deze afwijkingen voorkomen in de hersenen van Alzheimer. Voor onderzoek naar medicamenteuze therapie is er volgens hem nu "des te meer reden om door te gaan met het onderzoeken van kleine moleculen die de cel kunnen binnendringen en de enzymen remmen die de amyloïde-bèta genereren."

Sinds de PANTHOS-paper is gepubliceerd, hebben Nixon en zijn team mogelijk ontdekt waarom de lysosomen bij Alzheimerpatiënten niet goed verzuren. Wanneer APP wordt verteerd in het endosoom, is een van de bijproducten amyloïde-bèta, maar een andere is een eiwit genaamd beta-CTF. Te veel bèta-CTF remt het verzuringssysteem van het lysosoom. Beta-CTF zou daarom een ​​ander belangrijk potentieel doelwit kunnen zijn voor de ontwikkeling van geneesmiddelen dat over het algemeen is genegeerd, zei Nixon.

Alle delen van de olifant

Een week nadat hij de PANTHOS-paper had gepubliceerd, ontvingen Nixon en verschillende andere onderzoekers de Oskar Fischer-prijs, een prijs die wordt uitgereikt aan de Universiteit van Texas, San Antonio, voor nieuwe ideeën die verder kijken dan de heersende theorieën over de ziekte van Alzheimer.

De prijs was oorspronkelijk bedoeld voor de persoon die de meest uitgebreide verklaring voor de oorzaken van de ziekte van Alzheimer heeft bedacht. Maar de oprichters verdeelden het uiteindelijk in meerdere prijzen "omdat het onmogelijk is om elk afzonderlijk aspect vast te leggen" van zo'n complexe ziekte, zei Nixon.

Nixon won voor zijn beschrijving van problemen met het vermogen van endosomen om eiwitten te transporteren en lysosomen om eiwitten te verwijderen. Anderen wonnen voor hun werk aan afwijkingen in het cholesterolmetabolisme, mitochondriën, neurale stamcellen en neuron-identiteiten.

De veronderstelde opeenvolging van gebeurtenissen in de pathologie is troebel; er kunnen verschillende argumenten worden aangevoerd voor wat eerst, tweede of derde komt. Maar alle disfunctionele routes - met betrekking tot de endosomen en lysosomen, het immuunsysteem, het cholesterolmetabolisme, mitochondriën, neurale stamcellen en de rest - kunnen met elkaar verweven stukjes zijn van een enkele gigantische puzzel.

"Ze kunnen naar mijn mening allemaal worden geïntegreerd in één entiteit, die ik de olifant noem", zei Nixon. Endosomaal-lysosomale disfuncties zouden bijvoorbeeld gemakkelijk alle andere paden kunnen beïnvloeden en verstoringen kunnen veroorzaken die door individuele cellen en de hersenen kabbelen. Maar als de disfuncties met elkaar verweven zijn, is er misschien geen enkele definitieve trigger voor de ziekte van Alzheimer.

Ook andere onderzoekers beginnen de ziekte van Alzheimer minder te zien als een afzonderlijke aandoening dan als een verzameling processen die samen fout gaan. Als dat waar is, hebben behandelingen die zich richten op slechts één eiwit in deze cascade, zoals amyloïde, misschien niet veel therapeutisch voordeel. Maar een cocktail van drugs - bijvoorbeeld een die zich richt op de poten van de olifant, een die zich richt op zijn staart en een die zich richt op zijn slurf - kan genoeg zijn om het dier neer te halen.

Toch staan ​​​​te veel mensen erop het debat over de oorzaak van de ziekte van Alzheimer als een of-of-probleem te voeren, zei Nixon. Ze berispen hem, met het argument dat zijn overtuigingen over het belang van het endosomaal-lysosomale mechanisme moeten betekenen dat hij niet gelooft dat amyloïde-bèta een rol speelt bij de ziekte. "Het is alsof je twee relevante ideeën niet naast elkaar kunt houden", zei hij.

Bij de ziekte van Alzheimer kan amyloïde-bèta een moordenaar zijn, maar er kan een reeks toxische accumulerende eiwitten zijn die even belangrijk zijn bij het doden van de cel, zei hij. Amyloid-beta is als een bananenschil in een vuilnisbak. "Er is een hele reeks ander afval dat misschien nog walgelijker is dan de bananenschil," zei Nixon.

Small is het ermee eens dat het het meest logisch zou kunnen zijn dat de endosomaal-lysosomale hypothese, de neuro-inflammatiehypothese en de amyloïde cascadehypothese op een gegeven moment worden gecombineerd tot één grotere theorie. 'Je kunt dit met Occam's scheermes doen,' zei hij.

De implicaties van het nemen van dit bredere perspectief kunnen verder reiken dan het veld van Alzheimer. Aanwijzingen uit de ziekte van Alzheimer zouden ons kunnen helpen bij het begrijpen van andere neurodegeneratieve aandoeningen, zoals de ziekte van Parkinson en amyotrofische laterale sclerose (ALS of de ziekte van Lou Gehrig) - en veroudering. Het omgekeerde zou ook van toepassing kunnen zijn: Weaver leest ook vaak de ALS- en Parkinson-literatuur, in de hoop dat hun inzichten "overslaan naar onze wereld", zei hij.

Nieuwe medicijnen, nieuwe theorieën

Enthousiasme voor verklaringen die verder gaan dan de amyloïde cascade-hypothese betekent niet dat mensen hun interesse in de anti-amyloïde geneesmiddelen die nu worden getest, hebben verloren. Aisen en vele andere onderzoekers zijn nog steeds optimistisch dat we kunnen voortbouwen op het matige succes van lecanemab. Zelfs als de medicijnen slechts een deel aanpakken van wat er mis is met de ziekte van Alzheimer, kan elke verbetering een reddingsboei zijn voor patiënten.

"Patiënten hebben iets nodig," zei Weaver. "En ik hoop echt dat een van deze [ideeën] blijkt te kloppen."

Na zoveel jaren van falende medicijnen waren de resultaten van lecanemab welkom nieuws voor Hardy. Hij vloog van Londen naar San Francisco om eind november aanwezig te zijn bij de presentatie van de resultaten op de conferentie Clinical Trials on Alzheimer's Disease. Hij had de resultaten thuis online kunnen bekijken, maar hij wilde deel uitmaken van de opwinding en "horen wat andere mensen van de resultaten vinden".

Hoewel Hardy tientallen jaren geleden hielp bij het lanceren van de amyloïde cascade-hypothese en nog steeds gelooft in de kracht ervan, is hij ook altijd buitengewoon ontvankelijk geweest voor evoluerende ideeën.

In 2013 ontdekten Hardy en zijn team dat mutaties in een gen dat betrokken is bij het immuunsysteem het risico op het ontwikkelen van de ziekte van Alzheimer met late aanvang kan verhogen. Sindsdien heeft hij de focus van zijn lab verlegd naar het bestuderen van microglia. Hij vermoedt dat amyloïde-afzettingen microglia direct kunnen activeren om schadelijke ontstekingen te veroorzaken.

Voor veel onderzoekers biedt het immuunsysteem een ​​aantrekkelijk flexibele verklaring voor de ziekte van Alzheimer, een die past bij zowel de amyloïdehypothese als andere ideeën. Een verslag in het juli 2020 nummer van The Lancet somde de verscheidenheid aan bekende risicofactoren voor dementie op, variërend van luchtverontreiniging tot herhaaldelijk hoofdtrauma tot systemische infecties. 'Ik bedoel, het gaat maar door,' zei Weaver. "Ze zijn verschillend als dag en nacht."

De rode draad die hen verbindt, vervolgde hij, is het immuunsysteem. Als je met je hoofd stoot en weefsels beschadigt, komt het immuunsysteem tussenbeide om de rotzooi op te ruimen; als je besmet raakt met een virus, wordt je immuunsysteem wakker om het te bestrijden; luchtverontreiniging activeert het immuunsysteem en veroorzaakt ontstekingen. Studies hebben aangetoond dat zelfs sociaal isolement kan leiden tot ontsteking van de hersenen, en depressie is een bekende risicofactor voor dementie, zei Weaver.

Het immuunsysteem is ook nauw verbonden met het lysosomale systeem. "Hoe cellen de lysosomale route gebruiken om eiwitten te internaliseren, af te breken of te recyclen, is van cruciaal belang voor hoe een neuro-immuunrespons kan optreden," zei Young.

Maar het endosomaal-lysosomale netwerk is ook heel fijn afgestemd en heeft een veelheid aan bewegende delen die in verschillende celtypen anders werken. Dat maakt het lastiger om te targeten, zei Young. Toch heeft ze goede hoop dat er de komende jaren een uitbarsting van nieuwe klinische onderzoeken op dit netwerk zal plaatsvinden. Young, Small en Nixon werken allemaal aan verschillende aspecten van dit netwerk.

Een deel van de aantrekkingskracht van de amyloïde cascade-hypothese was dat het een eenvoudige oplossing bood voor de ziekte van Alzheimer. Sommige van deze andere hypothesen brengen extra lagen van complexiteit met zich mee, maar het is een complexiteit die wetenschappers - en een groeiend aantal startups - nu bereid lijken aan te pakken.

Wachten op verlichting

Travaglini keerde terug naar het onderzoek naar Alzheimer in een laat stadium van zijn doctoraatswerk. In oktober 2021 begon hij bij het Allen Institute, waar hij plakjes hersenmonsters doorzocht van mensen die aan de ziekte waren overleden. Hij en zijn team zijn bezig met het samenstellen van de Celatlas van de ziekte van Alzheimer in Seattle - een referentie die de effecten van de ziekte op de diverse mix van cellen in de hersenen zal beschrijven. Als onderdeel van dat werk analyseren ze veranderingen in de activiteit van meer dan honderd soorten cellen in de cortex tijdens de progressie van de ziekte van Alzheimer.

"Het cellulaire gezicht van de ziekte is zo belangrijk, omdat het al deze moleculaire veranderingen en hypothesen plaatst in de context van de cel waarin ze daadwerkelijk voorkomen," zei Travaglini. Als je amyloïde of tau-eiwit op cellen in een schaaltje doet, gaan de cellen achteruit en sterven ze af. "Maar het is niet zo duidelijk geweest hoe verschillende soorten cellen veranderen."

Zijn werk heeft al interessante inzichten opgeleverd, zoals het feit dat de neuronen die het meest kwetsbaar zijn voor de ziekte die zijn die extra lange verbindingen hebben gemaakt door de cortex van de hersenen - waar veel van ons cognitieve vermogen ontstaat. Iets aan dat type cel zou het vatbaarder kunnen maken voor de ziekte, zei hij.

Travaglini en zijn collega's hebben ook een toename gezien van het aantal cellen, zoals microglia, wat nog meer bewijs toevoegt aan het idee dat neuro-inflammatie een belangrijk onderdeel van het proces is. Ze hebben ook al een aantal genen blootgelegd die op een verkeerde manier tot expressie komen in de hersenen van mensen met de ziekte van Alzheimer, waaronder genen die zijn gekoppeld aan het lysosomaal-endosomale netwerk. Uiteindelijk zou hun werk kunnen helpen om de timing te ontdekken waarop dingen fout gaan in specifieke cellen, waardoor een van de grootste mysteries van de ziekte wordt ontmaskerd.

Travaglini heeft geprobeerd zijn grootouders zo vaak mogelijk te bezoeken. Een tijdje geleden moest zijn grootmoeder verhuizen naar een aanleunwoning; zijn grootvader ging ook. 'Hij wilde bij haar zijn', zei Travaglini.

Ze waren constante metgezellen sinds ze elkaar op de universiteit in Philadelphia ontmoetten; ze trouwden meer dan 60 jaar geleden in Japan, waar hij was gestationeerd voor militaire dienst. Het is altijd moeilijk voor hem geweest om haar weg te zien glippen, maar de laatste tijd werd het nog moeilijker toen ook bij hem dementie werd vastgesteld, hoewel niet de ziekte van Alzheimer. Hij zou liefdevol over haar praten, maar dan toevoegen "ze mag me niet echt meer", zei Travaglini. De familie zou hem eraan herinneren dat het niet waar was, dat het de ziekte was.

Vroeg in de ochtend van 1 december stierf de grootmoeder van Travaglini. Ze werd 91.

Haar Alzheimer was te ver gevorderd om te begrijpen waar haar kleinzoon mee bezig was, maar zijn grootvader had tenminste de kans om te weten dat Travaglini onderzoek deed op het gebied van dementie. "Daar was hij echt trots op", zei Travaglini.

Gezinsondersteuning is op meer dan één manier belangrijk voor onderzoekers zoals Travaglini. Miljoenen gezinnen bieden zich vrijwillig aan om te helpen bij het testen van nieuwe medicijnen en nieuwe ideeën om het begrip van de ziekte van Alzheimer te vergroten, in de wetenschap dat de resultaten waarschijnlijk niet snel genoeg zullen uitkomen om hen te helpen.

Totdat er effectieve behandelingen zijn gevonden, zal Patira doorgaan met het behandelen van de dementiepatiënten die onder haar hoede zijn door hun handen tijdens de reis vast te houden en hen te helpen bij het navigeren door hun zich ontwikkelende relaties met hun families. De grootste angst van haar patiënten is dat ze hun kleinkinderen niet meer zullen herkennen. 'Dat is pijnlijk om voor jezelf te denken,' zei ze. "En dat is pijnlijk om te denken voor de dierbaren."

Onderzoek in het veld, dat nu meer open staat voor andere alternatieven, zal blijven evolueren, met zowel goed als slecht nieuws. "Zelfs als de studies niet werken, leer je iets van de mislukkingen," zei Patira. "Het is frustrerend als clinicus, maar het is goed voor de wetenschap."

'Carol kende de implicaties'

Kort na Hardy's ontdekking dat de APP gen was de reden waarom haar familie zo leed aan de ziekte van Alzheimer, nam Carol Jennings ontslag als lerares om fulltime te gaan werken aan het ondersteunen en pleiten voor onderzoek naar de ziekte van Alzheimer. In de daaropvolgende decennia werkte ze nauw samen met Hardy en vervolgens met andere onderzoekers van University College London.

Jennings nam nooit de genetische test voor APP mutatie die ertoe leidde dat haar vader, drie tantes en een oom - vijf van de 11 mensen in haar familie - de ziekte van Alzheimer ontwikkelden. 'Ze vond het niet de moeite waard, omdat we niets konden doen', zegt Stuart Jennings, de echtgenoot van Carol, een methodistische predikant en historicus. 'Ze zou zeggen:' Ik zou morgen door een bus kunnen worden overreden; waarom zou je je zorgen maken over iets dat over 30 jaar gaat gebeuren?'” Ook hun twee kinderen zijn niet getest.

In 2012 werd bij Carol Jennings de ziekte van Alzheimer vastgesteld. Ze was 58 jaar oud.

Carol Jennings is een van de zeer kleine fracties van mensen naar wie onderzoekers kunnen kijken en precies kunnen zeggen waarom haar hersenen achteruit zijn gegaan. De hersenen van de overgrote meerderheid van de Alzheimerpatiënten, van wie de ziekte niet gebonden is aan een specifiek gen, staan ​​meer open voor interpretatie.

"Het interessante is dat de eerste symptomen waren [dat] de dingen die ze slecht deed, erger werden", zei Stuart Jennings. "We maakten allemaal grapjes dat ze kon verdwalen als ze van de slaapkamer naar de badkamer ging." Uiteindelijk werd dat letterlijk waar. Ze had het altijd uitgesteld, maar ze werd op het allerlaatste moment.

Toen begonnen de dingen waar ze goed in was, zoals inpakken en organiseren, achteruit te gaan. Het duurde jaren voordat ze een formele diagnose kreeg, maar toen ze dat eenmaal deed, was het de eerste paar dagen traumatisch, zei Stuart: "Carol wist wat de implicaties waren."

Dus begon ze instructies te geven. Als ze sterft, zei ze tegen Stuart, moeten haar hersenen worden gedoneerd aan de hersenbank die wordt beheerd door het team van University College London, net als de hersenen van haar andere getroffen familieleden. Ze vertelde hem dat hij haar niet thuis hoefde te houden als hij het niet aankon, maar dat hij haar wel schoon moest houden. Alle kleine details werden gladgestreken. “Ze was briljant. Ze heeft het allemaal georganiseerd. Ik heb haar gewoon gesteund, echt, 'zei Stuart.

Hij is erin geslaagd haar thuis te houden en UCL-onderzoekers blijven de familie Jennings volgen. De zoon van Carol en Stuart, John, werkt nu ook nauw met hen samen.

Terwijl hij over Zoom sprak, klopte Stuart soms op Carols hoofd vanuit zijn stoel naast haar, terwijl ze verkouden in bed lag. Vanwege haar Alzheimer kan ze niet meer uit bed komen of praten, behalve om ja of nee te antwoorden op bepaalde vragen. Tijdens het gesprek viel ze in en uit slaap - maar toen ze wakker was en naar het interview keek, had het niet het gevoel dat ze stil was.

Misschien stond op die momenten een deel van haar weer op het podium om lezingen te geven over de ziekte van Alzheimer, woorden met gemak aan elkaar rijgend, inspirerend en ontzagwekkend voor een publiek. In haar toespraken benadrukte ze het idee dat "dit over gezinnen gaat, niet over reageerbuizen en laboratoria", zei Stuart. "Dat was behoorlijk krachtig, denk ik, voor de drugsvertegenwoordigers om te horen."

Het kon Carol niet schelen dat ziekteveranderende behandelingen niet op tijd kwamen om haar te helpen - voor haar was dat een klein punt. 'Carol heeft altijd gewerkt volgens het principe dat het voor de kinderen en voor de volgende generaties is,' zei Stuart.