Bacteriële antimicrobiële resistentie (AMR) vormt een ernstige bedreiging voor de menselijke gezondheid wereldwijd. De ontwikkeling van nieuwe antibacteriële geneesmiddelen met verschillende werkingsmechanismen is dringend nodig om antimicrobiële resistentie aan te pakken.
Wetenschappers bij Hokkaido University hebben gewerkt aan de ontwikkeling van nieuwe antibacteriële middelen. Een recente studie rapporteerde de ontwikkeling van een zeer effectieve antibacteriële verbinding die effectief is tegen de meest voorkomende multiresistente bacteriën.
De groep werkte aan een groep antibiotica die bekend staat als sphaerimicinen. Deze stoffen voorkomen dat het MraY-eiwit zijn werk doet in de bacterie. MraY is noodzakelijk voor de replicatie van bacteriën en helpt bij de productie ervan bacteriële celwand; het is geen doelwit van de commerciële antibiotica die momenteel op de markt zijn.
Ichikawa, een corresponderende auteur van de studie, zei: “Sphaerimicinen zijn biologische verbindingen en hebben zeer complexe structuren. We wilden analogen voor dit molecuul ontwerpen die gemakkelijker te produceren zouden zijn en tegelijkertijd effectiever zouden worden tegen MraY, waardoor de antibacteriële activiteit ervan zou toenemen. Het medicijn dat we hebben ontworpen was effectief tegen methicilline-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) en vancomycine-resistente Enterococcus faecium (VRE), twee van de meest voorkomende multiresistente bacteriën.”
Wetenschappers creëerden twee sphaerimicine-analogen, SPM1 en SPM2, en synthetiseerden deze na gebruik te maken van moleculaire modellen en berekeningen om de structuren van sphaerimicine A te analyseren. Er werd ontdekt dat deze analogen efficiënt waren tegen Gram-positieve bacteriën.
Wetenschappers bepaalden vervolgens de structuur van SPM1 gebonden aan MraY. Ze ontdekten hoe ze de moleculen verder konden vereenvoudigen door deze structuur te onderzoeken en te vergelijken met vergelijkbare antibacteriële medicijnen. Ze hebben met succes SPM3 gecreëerd, een minder complexe tegenhanger met vergelijkbare actie als SPM1.
Ichikawa zei, “Onze belangrijkste bijdrage is de constructie van het kernskelet van sphaerimicine, dat kan worden gebruikt om meer antibacteriële middelen te ontwikkelen die zich richten op MraY en dus op multiresistente stammen. Sphaerimicine is het meest veelbelovend omdat MraY ook aanwezig is in Gram-negatieve bacteriën. Toekomstig werk omvat onder meer de optimalisatie van de momenteel ontwikkelde SPM-moleculen en de ontwikkeling van sphaerimicine-bevattende antibioticacombinaties om een breder scala aan bacteriën aan te pakken.”
Journal Reference:
- Takeshi Nakaya et al. Synthese van macrocyclische nucleoside-antibacteriële middelen en hun interacties met MraY. Nature Communications. 20 december 2022. DOI: 10.1038 / s41467-022-35227-z
