'Living Drug' CAR T neemt het op tegen enkele van de ergste medische plagen van de mensheid

'Living Drug' CAR T neemt het op tegen enkele van de ergste medische plagen van de mensheid

Tijdstempel: 28 juli 2023 10:00 uur
'Living Drug' CAR T pakt enkele van de ergste medische plagen van de mensheid aan PlatoBlockchain Data Intelligence. Verticaal zoeken. Ai.

Vraag een kankeronderzoeker wat de baanbrekende behandeling van het decennium is, en zij zullen je vertellen dat CAR T de kroon spant.

Bij de therapie worden de eigen immuuncellen van een persoon genetisch gemanipuleerd, waardoor ze in supersoldaten veranderen die op kankerachtige bloedcellen jagen. Met verbazingwekkende snelheid zijn er meerdere CAR T-therapieën mogelijk goedgekeurd door de FDA voor voorheen onbehandelbare bloedkankers. Tot nu toe zijn ruim 15,000 patiënten met de therapie behandeld.

Voor Dr. Carl June, een pionier op het gebied van technologie aan de Universiteit van Pennsylvania, zijn we nog maar aan het begin van het potentieel van CAR T.

In een perspectief artikel gepubliceerd in NATUUR deze week hebben June en collega's een pad voorwaarts uitgestippeld.

In de basis maakt CAR T-therapie gebruik van het natuurlijke ‘moordenaarsinstinct’ van een type immuuncel, een zogenaamde T-cel, en stuurt deze naar een bepaald doelwit, bijvoorbeeld bloedkankercellen. Maar met een zorgvuldig herontwerp kan CAR T-therapie genetisch gemanipuleerd worden om een ​​breed scala van de meest prominente medische vijanden van de mensheid aan te pakken: autoimmuunziekten, astma en hart-lever- en nierziekten veroorzaakt door steeds stijvere spieren.

Nog intrigerender is dat CAR T kan helpen bij het opruimen van verouderde "zombie" -cellen, die verband houden met ouderdomsziekten, of hiv bestrijden en andere virale infectieziekten.

"We beginnen pas het volledige potentieel van deze levende drug te realiseren," zei De auteurs.

Wat is CAR T ook alweer?

CAR T staat voor "chimere antigeenreceptor T-therapie". Ik zie het graag als een Mr. Potato Head met plug-and-play-onderdelen.

De kern "aardappel" is de immuun-T-cel, een familie van cellen die normaal gesproken ons lichaam onderzoeken om indringers zoals kanker of infecties op te sporen en te vernietigen. Voeg aan deze CAR "onderdelen" toe: genetisch gemanipuleerde eiwit "haken" die zich kunnen vastgrijpen aan een specifiek eiwit op een zieke cel.

CAR T werd in eerste instantie ontwikkeld om HIV te bestrijden – met matige resultaten – maar kreeg bekendheid vanwege zijn werkzaamheid bij de behandeling van bloedkanker. Dit is hoe het meestal gaat: de T-cellen van een patiënt worden geïsoleerd uit een bloedafname en genetisch verbeterd met CAR-eiwitconstructen in het laboratorium. Nadat ze weer in het lichaam zijn ingebracht, ontwijken de supersoldaten de verdediging van de tumorcellen, waarbij één enkele gemanipuleerde cel honderden, zo niet duizenden kankervijanden doodt.

CAR T is echt "een nieuwe pijler van therapie", aldus de auteurs. Kan de therapie meer doen met T-cellen die betrokken zijn bij andere ziekten?

Een stevige strijd

De eerste stap om CAR T verder uit te breiden dan bloedkanker, is gericht op solide kankers, denk aan pancreas-, borst-, colon- en andere. Helaas zijn de resultaten tot nu toe "grotendeels teleurstellend" in meerdere klinische onderzoeken, aldus de auteurs.

Maar van deze mislukkingen hebben we veel geleerd. In tegenstelling tot bloedkanker bouwen solide tumoren een lokaal biologisch ‘fort’ en pompen ze chemicaliën weg die T-cellen op afstand houden en hun destructieve activiteit dempen. Eén idee om hen te helpen doorbreken is het rechtstreeks injecteren van CAR T-cellen in tumoren. Een andere is om te gebruiken CRISPR om CAR T-cellen uit te rusten met een genetisch profiel – door bepaalde genen toe te voegen of te verwijderen – dat deze verdedigingen omzeilt.

Helaas blijven er andere barrières bestaan. Vaste tumoren zijn vaak samengesteld uit een amalgaam van cellen, elk met zijn eigen vingerafdruk van oppervlakte-eiwitten. Dit maakt het voor een enkel CAR T-ontwerp moeilijk om alle kankercellen op te sporen. Sommige eiwitdoelen, antigenen genaamd, stippelen ook de buitenkant van gezonde cellen uit en veroorzaken bijkomende schade.

Dan bestaat de kans dat er een immuunorkaan ontstaat. Hier breiden CAR T-cellen zich snel uit in het lichaam om hun kankerdoelwit te bestrijden, maar drijven op hun beurt het immuunsysteem van het lichaam in een crisismodus – een aandoening die ‘cytokine release syndrome’ wordt genoemd. Het eindresultaat kan verwoestend zijn, met koorts, een snelle daling van de bloeddruk en zelfs falen van meerdere organen.

Zoals bij elk ander medicijn, is dosering de sleutel. Een mogelijke manier om overdrive van het immuunsysteem te voorkomen, is door T-cellen een tijdelijke boost te geven. In plaats van CAR rechtstreeks toe te voegen aan de genetische code van een cel die ze permanent transformeert in CAR T-supersoldaten, is een tijdelijke oplossing het gebruik van mRNA, de 'vertaler' van genen. Het eindresultaat is vergelijkbaar, met de cel klaar voor actie met zijn nieuwe CAR-eiwitten. Maar in tegenstelling tot genetische inserts is mRNA tijdelijk, wat betekent dat CAR-T-cellen hun supersoldaatpersonage kunnen afschudden en terugkeren naar hun gebruikelijke T-celidentiteit, waardoor het immuunsysteem kan kalmeren.

Een zich uitbreidend universum

Vaste vormen van kanker zijn moeilijk te kraken, maar het goede nieuws is dat hun verdedigingsmechanismen tegen andere ziekten niet bestaan. Auto-immuunziekten, diabetes, verstijving van de hartspier of zombiecellen hebben bijvoorbeeld over het algemeen geen beschermende vesting, wat betekent dat het voor CAR T gemakkelijker is om naar binnen te tunnelen en hun dodelijke activiteit te behouden. In tegenstelling tot kankersoorten – berucht vanwege hun vermogen om te muteren – hebben deze ziekten vaak een stabiel genetisch profiel, zodat CAR’s hun werkzaamheid kunnen behouden.

Tot nu toe is het meest veelbelovende gebruik van CAR T buiten kanker voor auto-immuunziekten.

Back in 2022, ontdekte een kleine klinische studie bij patiënten met systemische lupus erythematosus (SLE) - een levensbedreigende auto-immuunziekte - dat CAR-T-cellen zich snel in hun lichaam uitbreidden en de symptomen verlichtten.

SLE is het meest voorkomende type lupus. Hier voert het immuunsysteem van het lichaam oorlog tegen zijn eigen weefsels. De belangrijkste boosdoener is een ander type immuuncel, een zogenaamde B-cel, die normaal gesproken antilichamen produceert om infecties te bestrijden. Bij auto-immuunziekten verwarren B-cellen vriend met vijand, waarbij gezonde weefsels – hart, longen, nieren – worden bestempeld als doelwit voor eliminatie.

Na CAR T-therapie was geen van de vijf mensen in het onderzoek nog langer afhankelijk van hun dagelijkse immunosuppressiva. Verrassend genoeg keerden hun B-cellen een paar maanden later terug, maar zonder enige symptomen of schade aan hun organen.

In een andere proof of concept voor, gebruikte een team CAR T voor een patiënt met het antisynthetasesyndroom, een auto-immuunziekte die de longen en spieren aantast en artritis veroorzaakt. Drie maanden later verbeterden de spieren van de patiënt en verminderde de ontsteking in de longen.

Wetenschappers zijn nu mee aan het experimenteren CAR T in muismodellen van ernstig astma, waarbij de cellen beschermen tegen ernstige aanvallen die lang na de behandeling zelf aanhouden. Andere inspanningen zijn het aanpakken van auto-immuunziekten, zoals reumatoïde artritis en multiple sclerose, die de beschermende omhulling rond de zenuwen aantasten.

Hoewel veelbelovend, maken de huidige CAR T-configuraties geen onderscheid tussen gezonde of zieke B-cellen. Meerdere inspanningen optimaliseren CAR "hooks" om zich specifiek op schadelijke te richten. Eén studie bij muizen voor hemofilie - een bloedingsstoornis - ontdekte dat de nieuwere ontwerpen gezonde B-cellen met rust lieten. Klinische proeven voor het testen van het ontwerp zijn aan de gang.

Het wilde Westen

Hier wordt de CAR T echt experimenteel.

Neem cardiale fibrose - de verstijving van de hartspieren - die kan optreden na letsel of chronische ziekte of tijdens het ouder worden, en uiteindelijk leidt tot hartfalen. Er zijn weinig behandelingsmogelijkheden.

In een proof-of-concept Een studie Vorig jaar bleek dat het direct herprogrammeren van T-cellen in de lichamen van muizen met behulp van mRNA het littekenweefsel in hun hart na een enkele injectie omkeerde. Fibrose komt niet alleen voor in het hart. Lever, nieren, longen en spieren lijden ook onder soortgelijke verstijving, waardoor ze ideale doelwitten zijn voor CAR T-therapie.

"Met een gebrek aan therapieën die rechtstreeks gericht zijn op fibrose, kunnen CAR-T-cellen een krachtige en selectieve manier zijn om dergelijke ziekten te behandelen", aldus de auteurs.

Maar misschien wel het meest gedurfde gebruik van CAR T-therapie is het vernietigen van senescente 'zombie'-cellen. Hoewel ze leven, vervullen deze cellen hun normale taken niet, maar pompen ze in plaats daarvan een reeks giftige moleculen in hun omgeving. Veel bewijzen shows dat het verwijderen van deze cellen met chemicaliën of genetische manipulatie de levensduur vergroot, maar met wisselende effectiviteit.

Hier kan CAR T helpen. Senescente cellen hebben specifieke antigenen, waardoor ze perfecte doelwitten zijn voor de therapie. Eén studie die muizen met longkanker en leverziekte behandelden, ontdekten dat het verwijderen van zombiecellen het leven verlengde.

Conclusie? CAR T-cellen breiden zich snel uit buiten de oncologie. Er blijven obstakels bestaan: de therapie is erg duur en potentieel gevaarlijk voor het veroorzaken van immuunstormen. We weten nog niet of de cellen gezonde weefsels kunnen beschadigen of verjongen terwijl ze door het lichaam navigeren.

Maar voor de auteurs gaan we het volgende hoofdstuk in van een transformatieve behandeling. “De theoretische toepassingen zijn enorm en het platform is krachtig… we beginnen nog maar pas het volledige potentieel van dit levende medicijn te realiseren.”

Krediet van het beeld:  Labden / Shutterstock.com

Tijdstempel:

Meer van Hub voor singulariteit