Tijdens de zwangerschap beschermt een valse 'infectie' de foetus | Quanta-tijdschrift

Toen je een kind was, leek het een ingenieus plan: plens heet water in je gezicht en wankel de keuken in, terwijl je een kreun laat horen die engelen aan het huilen kan maken. Eén aanraking van je rode voorhoofd zou je ouders ervan overtuigen koorts te diagnosticeren en je van school te houden.

Hoe uitvoerig gepland en uitgevoerd ook, deze theatervoorstellingen waren waarschijnlijk niet zo overtuigend als je had gehoopt. Maar nieuw onderzoek, deze zomer gepubliceerd in Cell Host & Microbe, suggereert dat lang voor de geboorte een soortgelijke tactiek bestond helpt de mens te ontwikkelen en andere zoogdieren zetten een overtuigender show neer.

Het onderzoek liet zien hoe de placenta – het embryonale orgaan dat nakomelingen en moeder verbindt – een moleculaire truc gebruikt om ziekte te veinzen. Door te doen alsof het virus wordt aangevallen, zorgt het ervoor dat het immuunsysteem in een rustig, gestaag tempo blijft werken om de ingesloten foetus te beschermen tegen virussen die langs de immuunafweer van de moeder glippen.

De ontdekking suggereert dat sommige cellen vóór de infectie mogelijk een subtiele immuunrespons kunnen activeren die een matige bescherming kan bieden in delicate weefsels.

Het idee dat cellen preventief de immuunafweer activeren ‘is in hoge mate in strijd met een van de opvattingen die immunologen hebben’, zegt Jonathan Kagan, een immunobioloog aan het Boston Children's Hospital en de Harvard Medical School die niet betrokken was bij de nieuwe studie.

Omdat antivirale immuunwapens weefsels kunnen vernietigen, zetten cellen deze doorgaans alleen aan als er een actieve dreiging is, zoals een infectie, zei Kagan. Zodra de infectie is verdwenen, worden die wapens zo snel mogelijk uitgeschakeld.

Maar volgens het nieuwe onderzoek overtreedt de placenta deze regels. Op de een of andere manier schakelt het de verdedigingsmechanismen in voordat ze nodig zijn en laat het deze vervolgens aan staan ​​zonder zichzelf of de foetus schade te berokkenen.

“Het beschermt maar beschadigt niet”, zegt hij Hana Totary-Jain, universitair hoofddocent moleculaire farmacologie aan de Universiteit van Zuid-Florida in Tampa en hoofdauteur van het nieuwe artikel. “Evolutie is zo slim.”

De placenta wordt ziek

Totary-Jain ontdekte per ongeluk de goochelarij van de placenta. Zij en haar laboratorium deden onderzoek naar een megacluster van genen – ‘een monster’, zei ze – dat tot uiting kwam in de placenta. Ze was verrast om te zien dat het megacluster, naast het activeren van genen die de ontwikkeling van de placenta sturen, ook het gen voor interferon lambda, een signaaleiwit voor het immuunsysteem, had ingeschakeld. Waarom was het actief in gezonde, niet-geïnfecteerde cellen?

Het duurde jaren voordat Totary-Jain en haar team een ​​antwoord vonden: de cellen van de placenta hadden een virale look-alike gemaakt, met behulp van RNA dat uit hun eigen genomen was geoogst, om hun immuunsensoren te misleiden.

Onze genomen zijn moleculaire musea van de evolutionaire geschiedenis. Sinds het begin van het leven op aarde hebben virussen delen van hun genetisch materiaal in het DNA van hun gastheren ingebracht. Verscholen tussen genen die coderen voor eiwitten liggen genomische overblijfselen van oude microbiële invasies.

Een van de meest voorkomende virale elementen die in menselijke genomen aanwezig zijn, is een stuk DNA dat een Alu-herhaling wordt genoemd. Alus vormen minstens 13% van het menselijk genoom; er waren meer dan 300 exemplaren in het megacluster van Totary-Jain. Ze vermoedde dat die Alu-herhalingen het immuunsysteem in de placenta aanzetten. Maar haar collega's waarschuwden haar om die weg niet in te slaan.

"Het advies dat ik kreeg was: 'Raak Alus niet aan, werk niet met Alus, vergeet Alus'", zei Totary-Jain. De veelheid aan Alu's in het genoom maakt het moeilijk om uit te leggen wat een specifieke groep doet.

Maar de gegevens waarbij Alus betrokken was, waren te overtuigend om te negeren. Na jaren van zorgvuldige experimenten toonde het team van Totary-Jain aan dat transcripties van Alu-herhalingen in de placenta fragmenten van dubbelstrengs RNA vormden - een moleculair silhouet dat onze cellen herkennen als een virale oorsprong. De cel voelde het nepvirus en reageerde door interferon lambda te produceren.

“De cel verkleedt zich effectief als een infectieus agens,” zei Kagan. “Het resultaat is dat het zichzelf ervan overtuigt dat het geïnfecteerd is, en vervolgens als zodanig opereert.”

Sudderende immuniteit

Immuunreacties kunnen destructief zijn, en antivirale reacties in het bijzonder. Omdat virussen het gevaarlijkst zijn als ze zich al in een cel bevinden, werken de meeste immuunstrategieën die zich richten op virale infecties gedeeltelijk door geïnfecteerde cellen te beschadigen en te doden.

Om die reden roepen cellen “Virus!” op eigen risico. In de meeste weefsels worden Alu-sequenties sterk onderdrukt, zodat ze nooit de kans krijgen een virale aanval na te bootsen. En toch is dat precies het scenario dat de placenta met opzet lijkt te creëren. Hoe brengt het de gezondheid van het groeiende embryo in evenwicht met een potentieel risicovolle immuunrespons?

In experimenten met muizen ontdekte het team van Totary-Jain dat de dubbelstrengige RNA's van de placenta en de daaruit voortvloeiende immuunrespons de zich ontwikkelende embryo's niet leken te schaden. In plaats daarvan beschermden ze de embryo’s tegen besmetting met het Zika-virus. De cellen van de placenta waren in staat om de lijn te volgen – bescherming te verlenen aan de embryo’s zonder een zelfvernietigende immuunrespons op te wekken – omdat ze een beroep deden op de zachtere verdediging van interferon lambda.

Type I- en type II-interferonen zijn doorgaans de eerste die reageren op dubbelstrengs Alu-RNA-ontsnappingen, die snel destructieve immuuncellen naar de plaats van een infectie rekruteren, wat leidt tot weefselschade en zelfs auto-immuunziekten. Interferon lambda daarentegen is een type III-interferon. Het werkt lokaal door alleen te communiceren met cellen in het weefsel, waardoor een mildere immuunreactie ontstaat – een reactie die op lange termijn in de placenta kan aanhouden.

Hoe placentacellen erin slagen alleen interferon lambda te activeren, waardoor de immuunrespons blijft sudderen maar nooit overkookt, is nog steeds een mysterie. Maar Totary-Jain heeft een idee waarom placentacellen deze truc hebben ontwikkeld die andere cellen schijnbaar vermijden: omdat de placenta bij de geboorte wordt weggegooid, kan deze het zich misschien veroorloven immuunrisico's te nemen die andere weefsels niet kunnen.

De bevindingen onthullen een nieuwe strategie die de placenta heeft om de foetus te beschermen, afgezien van het immuunsysteem van de moeder. Omdat de immuunrespons van de moeder tijdens de zwangerschap wordt gedempt om aanvallen op de genetisch verschillende embryonale cellen te voorkomen, heeft de placenta extra verdedigingsmechanismen moeten ontwikkelen voor de opgroeiende baby die hij ondersteunt.

Deze truc – een immuunrespons op laag niveau gegenereerd door een nepvirus – blijft echter mogelijk niet beperkt tot de placenta. Onderzoekers van Columbia University beschreven onlangs een soortgelijk fenomeen bij neuronen. Ze observeerden RNA's van verschillende genomische elementen samengebonden in dubbele strengen om een ​​immuunrespons te veroorzaken. In dit geval schakelde het immuunsysteem een ​​destructiever type I-interferon in, maar dit werd in lage concentraties geproduceerd. De auteurs vermoedden dat chronische ontstekingen op laag niveau in de hersenen infecties onder controle kunnen houden, waardoor ernstige ontstekingen en neuronale dood kunnen worden voorkomen.

Het is dus mogelijk dat dit soort immuunbedrog vaker voorkomt dan iemand dacht. Door te bestuderen hoe het immuunsysteem zijn eigen regels lijkt te overtreden, kunnen wetenschappers beter definiëren wat de regels überhaupt zijn.

Quanta voert een reeks onderzoeken uit om ons publiek beter van dienst te zijn. Neem onze lezersenquête biologie en je doet mee om gratis te winnen Quanta handelswaar.