Zullen ultrahoge dosissnelheden radiotherapie in een FLASH transformeren?

FLASH-radiotherapie – het toedienen van therapeutische straling met ultrahoge dosistempo’s – is het onderwerp van veel aandacht van onderzoekers en artsen over de hele wereld. De techniek biedt mogelijkheden om gezond weefsel te sparen en tegelijkertijd kankercellen effectief te doden, maar er blijven veel vragen over hoe het FLASH-effect werkt, hoe de stralingsafgifte kan worden geoptimaliseerd en hoe - en of - FLASH-behandeling in de kliniek kan worden gebracht.

Heet op de hielen van de FRPT 2022 conferentie in Barcelona organiseerde het Institute of Physics een eendaagse bijeenkomst in Londen met de titel: Ultrahoog dosistempo: radiotherapie transformeren in een flits? Sprekers op het evenement probeerden een aantal van de bovenstaande vragen te beantwoorden en het publiek op de hoogte te houden van het laatste FLASH-onderzoek in het VK.

Wat weten we?

De eerste sprekers van de dag waren Bethanië Rothwell van de Universiteit van Manchester en Mat Lowe van De Christie, die een inleiding gaf op het concept van FLASH en uitlegde wat we nu wel en niet weten over de techniek. "De grote vraag in FLASH is waarom het spaarzame effect optreedt, wat is het mechanisme?" zei Rothwell.

Kijkend naar de reeks preklinische onderzoeken die tot nu toe zijn uitgevoerd - die aanvankelijk elektronenstralen gebruikten, vervolgens overgingen op protonen en fotonen, en onlangs zelfs koolstof- en heliumionen omvatten - merkte Rothwell op dat experimenten verschillende niveaus van normaal weefsel sparen aantoonden, met dosismodificerende factoren variërend van tussen ongeveer 1.1 en 1.8, en geen tumormodificerende effecten. Studies suggereren ook dat hoge doses, van 10 Gy of hoger, nodig zijn om FLASH te induceren, en dat oxygenatie een belangrijke rol speelt.

Lowe concentreerde zich op op protonen gebaseerde FLASH en overwoog enkele praktische overwegingen van klinische vertaling. "We hebben voorwaarden voor FLASH waaraan we moeten voldoen, maar we hebben ook klinische vereisten", legde hij uit. Hij beschreef enkele implicaties van het vereisen van hoge dosistempo's en het mogelijk hebben van een dosisdrempel waaraan moet worden voldaan.

Voor het scannen met potloodbundels wordt bijvoorbeeld een degrader gebruikt om de energie van de protonenbundel te veranderen; maar de resulterende verstrooiing en de vereiste collimatie kunnen het afgegeven dosistempo beïnvloeden. Lowe wees erop dat de FAST-01-studie - 's werelds eerste klinische FLASH-studie bij mensen - protonen gebruikte in transmissiemodus (waarbij de straal door de patiënt gaat in plaats van stopt bij de Bragg-piek). "We hebben een deel van de conformiteit opgegeven om een ​​hoog dosistempo te behouden", legde hij uit.

Lowe benadrukte dat protonen een veelbelovende modaliteit zijn voor het toedienen van FLASH, aangezien de apparatuur al geschikt is voor het genereren van hoge dosissnelheden. Er is echter een zorgvuldige afweging nodig of de huidige plannings- en leveringsbenaderingen nog steeds geschikt zijn. Moet FLASH-radiotherapie in fracties worden toegediend, en hoeveel? Kunnen we in elke fractie bundels uit verschillende richtingen afleveren? "We moeten voortbouwen op bestaande klinische procedures, zodat we bestaande voordelen niet verliezen", zei hij. "Er is veel werk aan de winkel."

Studies met elektronen

Kristoffer Peterson vertelde het publiek over onderzoek aan de Universiteit van Oxford. Hij beschreef ook enkele van de uitdagingen om FLASH naar de kliniek te brengen - inclusief het definiëren van de specifieke straalparameters die nodig zijn om FLASH te induceren en het begrijpen van de onderliggende radiobiologische mechanismen - en benadrukte de behoefte aan meer preklinische gegevens.

Om dit doel te bereiken, gebruikt het Oxford-team een ​​speciale lineaire elektronenversneller van 6 MeV, die elektronenbundels kan leveren met dosissnelheden van enkele Gy/min tot enkele kGy/s, om preklinische FLASH-experimenten uit te voeren. Petersson beschreef enkele voorbeeldstudies die op het systeem waren uitgevoerd, waaronder bestraling van de hele buik van muizen die FLASH-sparing van normaal darmweefsel bevestigde. Onderzoek naar de impact van verschillende parameters op het behandelresultaat toonde aan dat hoewel de pulsstructuur die wordt gebruikt om FLASH toe te dienen een effect kan hebben, de belangrijkste parameter het gemiddelde dosistempo is.

Verder vooruitkijkend overweegt Petersson een andere aanpak. "Ik denk dat als FLASH een grote impact wil hebben in de kliniek, we over moeten gaan op megavoltage fotonenbundels," zei hij. De huidige opstelling van het team maakt FLASH mogelijk met megavoltage-fotonen, waarbij FLASH-dosissnelheden worden bereikt op diepten van 0 tot 15 mm. Een nieuwe triode-kanoninstallatie zal een hogere en flexibelere output mogelijk maken, merkte hij op.

Responsbewaking

Andere sprekers op de bijeenkomst inbegrepen David Fernández-Antoran van de Universiteit van Cambridge, die een innovatie beschreef in vitro 3D-kweeksysteem voor het analyseren van korte- en langetermijnreacties op FLASH-behandelingen. Deze 3D-culturen, bekend als epithelioïden, kunnen worden gemaakt van verschillende cellen, waaronder kankerachtige en normale epitheelweefsels van muizen en mensen, en kunnen gedurende een jaar worden gehandhaafd. Fernandez-Antoran werkt samen met het team van de Universiteit van Manchester om de impact van proton FLASH-bestraling op de monsters te testen.

Anna Subiel en Russell Thomas uit het Verenigd Koninkrijk Nationaal fysiek laboratorium vertelde de afgevaardigden over NPL's recente ontwikkeling van 's werelds eerste draagbare primaire standaard calorimeter voor absolute dosimetrie van protonenbundels. Calorimeters hebben het voordeel dat ze onafhankelijk zijn van het dosistempo en lineair met de dosis in het ultrahoge dosistempobereik, waardoor ze bij uitstek geschikt zijn voor het meten van hoge doses, kortdurende dosisafgiftes zoals FLASH. Zoals Subiel uitlegde, werd de primaire standaard protoncalorimeter van de NPL met succes gebruikt in de FLASH-protonenbundel in het Cincinnati Children's Hospital voorafgaand aan de start van de FAST-01 klinische studie.

Elise Konradsson van de Universiteit van Lund in Zweden sprak over het gebruik van FLASH-radiotherapie om huisdieren met spontane kankers te behandelen. "We wilden FLASH valideren in een klinisch relevante opstelling, dus zijn we een samenwerking aangegaan om veterinaire patiënten te behandelen", legt ze uit, waarbij ze opmerkt dat honden kunnen worden behandeld met vergelijkbare stralingskwaliteiten en veldgroottes als mensen. Ze wees op de dubbele voordelen van deze aanpak: de patiënten krijgen geavanceerde diagnostiek en behandeling, terwijl de onderzoekers bruikbare klinische informatie krijgen.

Het Lund-team gebruikt een gemodificeerde lineaire versneller om elektronenbundels van 10 MeV af te leveren met dosissnelheden van meer dan 400 Gy/s. Konradsson beschreef een dosisescalatieonderzoek bij hondenkankerpatiënten, waarbij een enkele fractie van FLASH werd gebruikt, waaruit bleek dat de aanpak haalbaar en veilig was, met respons bij de meeste patiënten en een maximaal getolereerde dosis van 35 Gy.

Konradsson beschreef ook het gebruik van oppervlaktegeleide radiotherapie voor bewegingsmanagement tijdens FLASH-behandeling van hondenpatiënten. "Ik denk echt dat veterinaire patiënten ons kunnen helpen de translationele kloof te dichten", zei ze tegen het publiek.

In de kliniek?

De dag werd afgesloten met een debat waarin werd nagegaan of FLASH klaar is voor de clinic. De eerste spreker, Liep Mackay van The Christie, denkt van niet. Hij vertelde het publiek dat hij FRPT 2022 had bijgewoond in de hoop de onderliggende mechanismen van FLASH te begrijpen – maar kwam eigenlijk terug met een “top 10” van mogelijke opties, variërend van recombinatie van vrije radicalen tot DNA-schade, reactieve zuurstofsoorten tot het effect van lokale zuurstof consumptie. "Dus je kunt FLASH-radiotherapie leveren met al deze onzekerheid over FLASH-mechanismen?" hij vroeg.

Hoewel FLASH is voorgeschreven voor patiënten, waaronder de behandeling van een enkele patiënt met huidkanker en de FAST-01 proton FLASH-studie van botmetastasen, merkte Mackay op dat "dit redelijk veilige uitgangspunten zijn".

Mackay voerde aan dat het op dit moment niet duidelijk is hoe een effectieve FLASH-radiotherapie moet worden voorgeschreven en dat we niet genoeg weten over het dosistempo dat nodig is om FLASH te induceren of over de belangrijkste parameters die moeten worden geoptimaliseerd in een behandelplan. Met nog zoveel vragen over, vroeg hij of we klaar zijn om over te gaan op voorschriften die afhankelijk zijn van FLASH voor het normaal sparen van weefsel. "We moeten voorzichtig zijn in hoe we verder gaan met een bredere toepassing van FLASH-radiotherapie," zei hij.

Een ander probleem is het ontbreken van relevante behandelingsmachines, zonder CE-gemarkeerd klinisch apparaat voor het toedienen van FLASH. "We kunnen alleen leveren op grond van een vrijstelling voor een onderzoeksapparaat die in de VS is verleend voor de protonenmachines van één fabrikant", aldus Mackay. Hij wees er ook op dat er momenteel ook geen manier is om FLASH-bezorging te verifiëren in vivo. "In werkelijkheid leveren we een hoog dosistempo en hopen we FLASH te induceren", legde hij uit. "Maar er is niets in FAST-01 om bewijs te tonen dat we FLASH hebben afgeleverd, we hopen dat FLASH wordt geïnduceerd, maar we hebben geen bewijs."

Fotonen, protonen of elektronen: wat brengt FLASH-radiotherapie naar de kliniek?

Het argument dat FLASH klaar is voor de kliniek was Ricky Sharma van Varian en University College London, die de afgevaardigden eerder had verteld over de FAST-01 en FAST-02 klinische onderzoeken.

Sharma suggereerde dat hoewel we misschien niet de exacte mechanismen kennen die ten grondslag liggen aan FLASH, het misschien niet nodig is om dit volledig te begrijpen voorafgaand aan de vroege implementatie. Bezorgdheid over risico's voor proefpatiënten zal worden aangepakt door regelgevende instanties, zei hij, erop wijzend dat klinische onderzoeken al wettelijke goedkeuring hebben gekregen en dat follow-up op lange termijn in deze onderzoeken is ingebouwd. Hij merkte op dat er meer dan 200 preklinische onderzoeken zijn gepubliceerd, waaronder door vakgenoten beoordeelde artikelen in tijdschriften met een grote impact. Geen van deze onderzoeken toonde aan dat FLASH het risico kan lopen dat de tumor wordt gespaard.

“Dus is FLASH klaar voor de kliniek? Ik zou zeggen dat het al in de kliniek ligt,' concludeerde Sharma. “Is het klaar voor CE- of FDA-goedkeuring? Nee dat is het niet. Maar het is klaar voor klinische proeven, de eerste stappen zijn al gezet.”

En het publiek was het met Sharma eens, met een stemming met handopsteking die concludeerde dat FLASH inderdaad klaar is voor de kliniek. Een passend einde van een zeer leerzame dag.