I en best-in-fysikk-presentasjon på AAPM årsmøte, sammenlignet Eric Diffenderfer fire FLASH protonleveringsteknikker fra et radiofysisk, radiokjemisk og radiobiologisk perspektiv
FLASH-strålebehandling – levering av terapeutisk stråling ved ultrahøye doserater – gir potensialet til å redusere normal vevstoksisitet betydelig, samtidig som antitumoraktiviteten opprettholdes. Mens nesten alle studier til dags dato har vært prekliniske, første pasientbehandling med FLASH ble utført ved Lausanne universitetssykehus i 2019, og første kliniske forsøk på mennesker fullførte opptjening i fjor.
De fleste prekliniske FLASH-studier, samt pasientbehandlingen, brukte elektroner. Men protonterapisystemer kan også levere FLASH-dosehastigheter, og kan vise seg å være spesielt lovende for klinisk bruk, og tilby mer konform dosefordeling enn elektroner og muligheten til å behandle dypere svulster. Protonstråler kan leveres ved hjelp av ulike teknikker som skaper distinkte romlige-temporale dosehastighetsstrukturer. Så hvilken er den mest optimale modaliteten for å levere FLASH protonstråler?
Et lag ledet av Eric Diffenderfer fra University of Pennsylvania bruker beregningsmodellering for å finne ut av det. Diffenderfer (presenterer på vegne av førsteforfatter Ray Yang fra BC Cancer) beskrev gruppens arbeid med å kvantitativt bestemme hvilke aspekter av protondose-ratestrukturen som maksimerer FLASH-effekten.
Forskerne simulerte fire moduser for proton FLASH-levering: blyantstråleskanning (PBS), som gir den høyeste øyeblikkelige fokaldosehastigheten; dobbel spredning ved hjelp av et ryggfilter; rekkeviddemodulert dobbelspredning ved bruk av et roterende modulatorhjul; og en hybrid PBS-RF-tilnærming der blyantstrålen leveres gjennom et ryggfilter for å bestråle alle dybder samtidig.
De sammenlignet deretter virkningen av disse forskjellige FLASH-leveringsmodusene på normal vevsparing. Spesielt undersøkte de tre surrogatberegninger for vevsparing: oksygenmangeleffekten; kinetikk for dannelse av organiske radikaler; og overlevelse av sirkulerende immunceller.
For å modellere disse beregningene ble hver teknikk brukt til å levere en romlig ekvivalent spredt Bragg-toppplan med 11 energilag til et mål på 5x5x5 cm. Syklotronutgangen for FLASH ble definert som en strålestrøm på 500 nA, som gir en dosehastighet på omtrent 2 Gy/ms ved Bragg-toppen.
Modellen beregner romlige dosefordelinger ved hjelp av maskindata fra IBA protonterapisystemet på Penn. Teamet brukte deretter modellutgangene til å kvantifisere de ovennevnte radiofysiske, radiokjemiske og radiobiologiske parametrene, på en voxel-for-voxel-basis. Diffenderfer bemerket at modellens fleksibilitet gjør det mulig å finjustere parametere for sammenligning med nye eksperimentelle bevis.
Forskerne undersøkte først radiosensitivitetsmodulasjon via oksygeneffekten: hypotesen om at oksygenmangel ved ultrahøye doserater etterligner hypoksi i normalt vev, noe som gjør dem mer radioresistente. Diffenderfer viste hvordan ved ultrahøye doserater oppstår forbigående oksygenmangel differensielt over rom og tid og reduserer den effektive doseavsetningen.
Teamet beregnet dosehastighetsavhengig oksygenmangel og utvinning, og bestemte energiavsetning versus oksygenkonsentrasjon for alle fire leveringsmodusene. Hybrid-PBS-RF-teknikken viste det mest signifikante nedadgående skiftet i oksygenkonsentrasjon.
Oksygen er bare en av flere dosehastighetsavhengige arter som letter dannelsen av organiske radikaler, en kjent forløper til DNA-skade. Så deretter brukte forskerne radiokjemiske hastighetsligninger for å bestemme konsentrasjonen av organiske radikaler over tid, med det kumulative området under kurven en surrogat-metrikk for DNA-skade. For alle fire leveringsmetodene reduserte FLASH skadenivået sammenlignet med den tilsvarende konvensjonelle bestrålingen.
En annen potensiell mekanisme foreslått for å forklare FLASHs vevsparende effekt er reduksjonen i strålingsindusert død av sirkulerende immunceller ved ultrahøye doserater. For å undersøke dette, implementerte teamet en radiobiologisk modell som vurderer hvordan stråling krysser det sirkulerende blodbassenget for å kvantifisere overlevelsen til immunceller.
Ved å plotte andelen drepte immunceller som funksjon av dosehastighet for de fire teknikkene viste det seg at PBS forårsaker størst celledød, sannsynligvis fordi det gir mest tid for forskjellige deler av blodbassenget å bli utsatt for stråling.
Kan proton FLASH vise seg å være optimal for klinisk bruk?
Samlet sett var alle de tre mekanistiske modellene enige om rangeringen deres, med mest vevsparing sett for PBS-RF-modellen. De minst effektive leveringsteknikkene var PBS, sannsynligvis på grunn av dens iboende lange svevetider (spesielt for energilagsbytte) som tillater betydelig oksygenpåfyll, økt retensjon av radikaler og redusert immuncelleoverlevelse.
"Vi identifiserte forskjeller i romlig-temporal dosehastighetsstruktur for forskjellige leveringsteknikker og hvordan det påvirker vevsparing ved ultrahøye doserater, på en mer subtil måte enn bare å se på feltgjennomsnittet dosehastighet," konkluderte Diffenderfer. Teamets funn kan bane vei for bedre forståelse og tilpasning av den romlige og tidsmessige strukturen til protonbehandlingsplaner for å maksimere FLASH-effekten.
