Mus med to fedre ble født av egg laget av mannlige hudceller

Syv mus ble nettopp med i pantheonet av avkom skapt fra foreldre av samme kjønn – og åpnet døren til avkom født fra en enslig forelder.

I en studie publisert i Natur, beskrev forskere hvordan de skrapte hudceller fra halen til hannmus og brukte dem til å lage funksjonelle eggceller. Når de ble befruktet med sæd og transplantert til et surrogat, ga embryoene opphav til friske unger, som vokste opp og fikk egne babyer.

Studien er den siste i et tiår langt forsøk på å omskrive reproduksjon. Egg møter sæd forblir dogmet. Det som spiller inn er hvordan de to halvdelene genereres. Takket være iPSC (indusert pluripotent stamcelle) teknologi, har forskere vært i stand til å omgå naturen til ingeniør funksjonelle egg, rekonstruere kunstige eggstokker, og gi opphav til sunn mus fra to mødre. Likevel har ingen klart å knekke oppskriften på sunne avkom født fra to fedre.

Gå inn på Dr. Katsuhiko Hayashi ved Kyushu University, som har ledet det ambisiøse målet om å konstruere kjønnsceller – sædceller og egg – utenfor kroppen. Løsningen hans kom fra et smart hack. Når de dyrkes i petriskåler, har iPSC-celler en tendens til å miste bunter av sitt DNA, kalt kromosomer. Normalt er dette en massiv hodepine fordi den forstyrrer cellens genetiske integritet.

Hayashi innså at han kunne kapre mekanismen. Ved å velge etter celler som kastet Y-kromosomet, pleiet teamet cellene til de utviklet seg til modne eggceller. Cellene – som startet som mannlige hudceller – utviklet seg til slutt til normale mus etter befruktning med normal sæd.

"Murakami og medarbeideres protokoll åpner nye veier innen reproduksjonsbiologi og fruktbarhetsforskning," sa Drs. Jonathan Bayerl og Diana Laird ved University of California, San Francisco (UCSF), som ikke var involvert i studien.

Om strategien vil fungere i mennesker gjenstår å se. Suksessraten hos mus var svært lav på bare en bit over én prosent. Likevel er studien et proof of concept som ytterligere flytter grensene for det reproduktive riket av muligheter. Og kanskje mer umiddelbart kan den underliggende teknologien bidra til å takle noen av våre mest utbredte kromosomforstyrrelser, som Downs syndrom.

"Dette er et veldig viktig gjennombrudd for generering av egg og sædceller fra stamceller," sa Dr. Rod Mitchell ved MRC Center for Reproductive Health, University of Edinburgh, som ikke var involvert i studien.

En reproduktiv revolusjon

Hayashi er en langvarig veteran i å transformere reproduktive teknologier. I 2020, laget hans beskrev genetiske endringer som hjelper cellene med å modnes til eggceller inne i en tallerken. Et år senere, de rekonstruerte eggstokkceller som pleiet befruktede egg til sunne museunger.

I kjernen av disse teknologiene er iPSC-er. Ved hjelp av et kjemisk bad kan forskere transformere modne celler, som hudceller, tilbake til en stamcelle-lignende tilstand. iPSC-er er i utgangspunktet biologisk lekedeig: med en suppe av kjemisk "elting" kan de lokkes og formes til nesten alle typer celler.

På grunn av deres fleksibilitet er iPSC-er også vanskelig å kontrollere. Som de fleste celler deler de seg. Men når de holdes i en petriskål for lenge, gjør de opprør og enten kaster – eller dupliserer – noen av kromosomene deres. Dette tenåringsanarkiet, kalt aneuploidi, er forbannelsen av forskernes arbeid når de prøver å holde en enhetlig populasjon av celler.

Men som den nye studien viser, er at molekylært opprør en gave for å generere egg fra mannlige celler.

X møter Y og ... møter O?

La oss snakke sexkromosomer.

De fleste har enten XX eller XY. Både X og Y er kromosomer, som er store bunter av DNA - bildetråder viklet rundt en spole. Biologisk sett genererer XX vanligvis egg, mens XY normalt produserer sædceller.

Men her er tingen: forskere har lenge visst at begge celletypene starter fra samme bestand. Disse cellene som kalles primordiale kimceller, eller PGC-er, er ikke avhengige av verken X- eller Y-kromosomer, men snarere på deres omkringliggende kjemiske miljø for deres første utvikling, forklarte Bayerl og Laird.

I 2017, for eksempel, transformerte Hayashis team embryonale stamceller til PGC-er, som når de ble blandet med fosterets eggstokk- eller testikelceller modnet til enten kunstige egg eller sædceller.

Her tok teamet på seg den vanskeligere oppgaven med å transformere en XY-celle til en XX-celle. De startet med en gruppe embryonale stamceller fra mus som kastet Y-kromosomene sine – en sjelden og kontroversiell ressurs. Ved å bruke en glød-i-mørke-tag som bare griper tak i X-kromosomer, kunne de overvåke hvor mange kopier det var inne i en celle basert på lysintensitet (husk at XX vil skinne sterkere enn XY).

Etter å ha dyrket cellene i åtte runder i petriskåler, fant teamet at omtrent seks prosent av cellene sporadisk mistet Y-kromosomet. I stedet for XY, hadde de nå bare én X – som at de mangler halvparten av et spisepinnepar. Teamet lokket deretter selektivt disse cellene, kalt XO, til å dele seg.

Grunnen? Celler dupliserer kromosomene sine før de deler seg i to nye. Fordi cellene bare har ett X-kromosom, vil noen av dattercellene etter duplisering ende opp med XX – med andre ord biologisk kvinnelige. Tilsetning av et medikament kalt reversine hjalp prosessen, og økte antallet XX-celler.

Teamet benyttet seg deretter av sitt tidligere arbeid. De konverterte XX-celler til PGC-lignende celler - de som kan utvikle seg til egg eller sædceller - og la deretter til fosterets eggstokkceller for å presse de transformerte mannlige hudcellene til modne egg.

Som den ultimate testen injiserte de sæd fra en vanlig mus inn i de laboratorielagde eggene. Ved hjelp av en kvinnelig surrogat produserte blåhimmeleksperimentet over et halvt dusin unger. Vektene deres lignet på mus som ble født på tradisjonell måte, og surrogatmoren deres utviklet en sunn morkake. Alle valpene vokste til voksen alder og fikk egne babyer.

Å skyve grenser

Teknologien er fortsatt i sine tidlige dager. For det første er suksessraten ekstremt lav: bare 7 av 630 overførte embryoer levde for å være fullvoksne voksne. Med bare 1.1 prosent sjanse for å lykkes – spesielt i mus – er det et tøft salg for å bringe teknologien til mannlige menneskepar. Selv om babymusene virket relativt normale når det gjelder vekt og kunne reprodusere seg, kunne de også ha genetiske eller andre mangler - noe som teamet ønsker å undersøke videre.

"Det er store forskjeller mellom en mus og et menneske," sa Hayashi på en tidligere konferanse.

Når det er sagt, bortsett fra reproduksjon, kan studien umiddelbart bidra til å forstå kromosomforstyrrelser. Downs syndrom er for eksempel forårsaket av en ekstra kopi av kromosom 21. I studien fant teamet at behandling av embryonale stamceller fra mus som har en lignende defekt med reversin – stoffet som hjelper til med å konvertere XY til XX-celler – befrir musene fra den ekstra kopien uten å påvirke andre kromosomer. Den er langt fra klar for menneskelig bruk. Imidlertid kan teknologien hjelpe andre forskere med å jakte på forebyggende eller screeningstiltak for lignende kromosomforstyrrelser.

Men kanskje det mest spennende er hvor teknologien kan ta reproduktiv biologi. I et dristig eksperiment viste teamet at celler fra en enkelt mannlig iPSC-linje kan føde avkom – unger som vokste til voksen alder.

Med hjelp fra surrogatmødre, "antyder det også at en enslig mann kan få et biologisk barn ... i en lang fremtid," sa Dr. Tetsuya Ishii, en bioetiker ved Hokkaido University. Arbeidet kan også drive biokonservering, forplante truede pattedyr fra bare en enkelt hann.

Hayashi er godt klar over de etiske og sosiale implikasjonene av arbeidet hans. Men foreløpig er hans fokus på å hjelpe mennesker og å tyde – og omskrive – reglene for reproduksjon.

Studien markerer "en milepæl innen reproduktiv biologi," sa Bayerl og Laird.

Bildekreditt: Katsuhiko Hayashi, Osaka University

• SEO-drevet innhold og PR-distribusjon. Bli forsterket i dag.
• Platoblokkkjede. Web3 Metaverse Intelligence. Kunnskap forsterket. Tilgang her.
• kilde: https://singularityhub.com/2023/03/28/mice-with-two-dads-were-born-from-eggs-made-from-male-skin-cells/