Genuttrykk er tett regulert, med mange gener som viser cellespesifikk lyddemping når proteinproduktet deres forstyrrer normal cellulær funksjon. Ikke-kodende elementer kontrollerer i stor grad denne dempingen, og forstyrrelsen av dem kan forårsake sykdom hos mennesker.
En region av genomet som har fått lite oppmerksomhet i medisinsk genetikk har blitt kilden til en sjelden sykdom. En gruppe på University of Exeter har oppdaget genetiske endringer i et område som regulerer funksjonen til genomet ved å slå gener på eller av. Som et resultat har de funnet en nøkkel som kan bidra til å identifisere ytterligere årsaker til uvanlige sykdommer.
Denne forskningen er et svært uvanlig eksempel på en sykdom forårsaket av mutasjoner utenfor exome, området av genomet som koder for gener. Et gen kalt HK1 som vanligvis ikke spiller noen rolle i det aktuelle kroppsvevet, i dette tilfellet bukspyttkjertelen, har for første gang vist seg å være påvirket av endringer.
Forskeres søk etter en genetisk årsak til Medfødt hyperinsulinisme tok en mer kompleks vei. I motsetning til diabetes resulterer denne tilstanden i at babyers bukspyttkjertel skiller ut for mye insulin. Babyer kan bli født veldig store og oppleve lavt blodsukkerrelaterte problemer. Hvis sykdommen ikke behandles riktig, kan hjernen gå tom for essensielle næringsstoffer, noe som kan føre til lærevansker eller til og med død.
Teamet ledet av Dr. Sarah Flanagan ved University of Exeter har gitt svar og låst opp en ny måte å undersøke årsakene til mange unnvikende sjeldne sykdommer.
Dr. Flanagan forklarte: "Vi har kjempet for å finne ut hva som skjer hos disse 50 prosent av babyene uten kjent genetisk årsak til medfødt hyperinsulinisme. Vi har lett etter defekter i gener i årevis, men det forble frustrerende unnvikende.»
Forskere brukte avansert teknologi for å sekvensere genomene til 17 individer med medfødt hyperinsulinisme. De fant at de genetiske variantene som forårsaket sykdommen ikke skjedde i et protein, men innenfor en "regulatorisk bryter", som er viktig for å slå på og av et protein i bukspyttkjertelen.
Pasienter med medfødt hyperinsulinisme fikk bukspyttkjertelens HK1 slått på på grunn av genetiske variasjoner. Normalt slår bukspyttkjertelen av genet som gjør at insulin genereres selv når blodsukkernivå er lave. Imidlertid oppdaget forskerne at den var aktiv, noe som betydde at den prøvde å senke blodsukkeret til risikable nivåer. Denne ideen ble støttet ved å undersøke en spesiell samling av bukspyttkjertelvev.
Dr. Flanagan sa, «Det er utrolig viktig å kunne gi svar til foreldre som har vært desperate etter å vite årsaken til barnets tilstand. Nå som HK1-variantene er oppdaget, ville rutinemessig genomsekvensering hos syke barn være den perfekte metoden for å oppdage dem ved klinisk diagnose, noe som gir bedre resultater. Disse funnene baner også vei for forbedret behandling av denne tilstanden med utvikling av legemidler som hemmer HK1, og følgelig insulinproduksjon, å være en reell mulighet."
"Enda mer spennende er potensialet for denne tilnærmingen for å låse opp årsaker til andre genetiske forhold. Vi vet nå at vi må se på tvers av hele genomet for å finne genetiske endringer som kan påvirke regulatoriske brytere. Vi må fokusere på proteinene som er slått av i det sykdomsrelevante organvevet og studere hvordan og hvorfor de slås av. Den tilnærmingen kan raskt fremme genetikk og gi svar og bedre behandlinger."
Tidsreferanse:
- Wakeling, MN, Owens, NDL, Hopkinson, JR et al. Ikke-kodende varianter som forstyrrer et vevsspesifikt regulatorisk element i HK1 forårsaker medfødt hyperinsulinisme. Nat Genet (2022). GJØR JEG: 10.1038 / s41588-022-01204-x
