Kvantifisere sykdomsrisiko ved bruk av genomikk: det nye paradigmet

Peter Donnelly er professor i statistisk vitenskap ved University of Oxford og administrerende direktør i Genomics PLC, som bruker storskala menneskelige genetiske data for å informere helsevesenet og legemiddeloppdagelse. I dette intervjuet, Lauren Richardson, og a16z generell partner Vineeta Agarwala diskutere begrepet polygene risikoskårer med og hvordan dette lar oss kvantifisere hvor mye din personlige genetiske konfigurasjon, som helhet, påvirker risikoen for sykdom.

De utforsker hvordan vår dypere forståelse av de genetiske komponentene i vanlige sykdommer, som diabetes, hjertesykdom og kreft, bidrar til å styrke en skift fra «sykepleie» til risikohåndtering og forebyggende medisin. Men først starter samtalen med en forklaring på hvordan genetikeres tenkning om sykdomsgrunnlaget har blitt forskjøvet av teknologiske fremskritt som gjør genomsekvensering billigere og raskere.

Merk: Dette intervjuet ble opprinnelig publisert som en episode av Bio Eats World. Transkripsjonen er lett redigert for klarhetens skyld. Du kan høre hele episoden her..

---

PETER DONNELLY: Så vi har visst lenge at genetikk er involvert i mottakelighet for menneskelige sykdommer. Og det er et spekter av sykdommer når det gjelder det. I den ene enden av spekteret er det noen sykdommer der genetikk er hele historien. Hvis du i noen tilfeller arver en eller to muterte eller feil versjoner av et gen, blir du definitivt syk. Cystisk fibrose er et eksempel, Huntingtons sykdom er et eksempel. De er vanligvis alvorlige sykdommer, men individuelt er de svært sjeldne. 

Så i den andre enden av spekteret er alle de vanlige kroniske sykdommene, alle de vanlige kreftformene der det er andre risikofaktorer som ofte har å gjøre med vår livsstil eller miljøet vårt. For disse sykdommene har det i løpet av de siste 20 årene vært en eksplosjon i vår kunnskap og vår forståelse av hvordan genetikk spiller inn i det. Vi har lært at mange, mange deler av genomet vårt spiller inn i risikoen for disse sykdommene, men på små måter. Det er ikke det det er et enkelt gen for hjertesykdom eller et enkelt gen for diabetes. I stedet påvirker tusenvis, eller titusenvis, eller kanskje hundretusenvis av posisjoner i vårt genom, risikoen for en bestemt sykdom. 

VINEETA AGARWALA: Så, en visuell som jeg liker å bruke når jeg forklarer dette konseptet, er en videospillkarakter som marsjerer gjennom genomet, og han har et putetrekk med seg. Og hver gang han treffer en variantside der du kan ha, la oss si en A eller en T, vil noen ganger A være en risikofaktor. Og så han plukker opp en stein og legger den i putevaren og fortsetter å marsjere langs hele genomet. Hver gang du møter et risikosted, plukker du opp en [stein] og du marsjerer gjennom hele genomet på denne måten. 

På slutten er putevaren til hver pasient, om du vil, full av en annen byrde av genetiske risikosteiner. Men hvis du ser på tvers av befolkningen, deler vi alle mange av de samme steinene i vår risikosekk. Og så vi har mye delt overlapping i risikofaktorene og veiene våre som vi når til et bestemt sykdomsutfall som diabetes, men vi har alle forskjellige mengder og forskjellige blandinger og blandinger av den risikoprofilen.

I ettertid er det virkelig vanskelig å forklare en så vanlig sykdom med en veldig stor samling av sjeldne mutasjoner.

PETER: Det er et veldig nyttig bilde, synes jeg, Vineeta. De to tingene jeg vil legge til er at vi sannsynligvis tenker på sandkorn eller småstein fordi det er så mange av dem.

VINETA: Ja. Fordi det er millioner.

PETER: Og den andre tingen å si er at noen ganger ville den lille videospillkarakteren komme til en variant som faktisk redusert risiko, så de ville tatt ut en rullestein. Så, noen av oss vil ha mer byrde for den spesifikke sykdommen fordi vi har ganske flere av disse variantene som har en liten økning i effekt enn de som reduseres, og noen av oss vil ha en lav byrde for den sykdommen fordi vi har mer av de som reduserer risikoen, så [vi får] ta småsteinene ut av sekken.

VINEETA: Men i hovedsak for de av oss som ender opp med diabetes, er det faktisk mest sannsynlig at de fleste av risikofaktorene våre finnes i andres sekker. Og det er derfor hvis Peter og jeg begge har diabetes, er det fortsatt sannsynlig at vi reagerer på de samme medisinene, noe som fra et klinisk perspektiv er flott.

LAUREN RICHARDSON: Jeg skjønner. Så det er fellesheten til disse variantene og den delte måten vi samler dem på som fører til at vi kan behandle en sykdom gjennom en bestemt rute og få den til å være effektiv.

Man ser litt vemodig tilbake på de dagene fordi det er nå nesten 100,000 XNUMX varianter på ulike steder i vårt genom som hver for seg er forbundet med risiko.

PETER: Det er et veldig godt poeng. Alle variantene som bidrar til risiko, de er alle individuelt vanlige. Du vet, vi snakker om en A eller en T på en eller annen plass i genomet, og kanskje 30 % [av mennesker] har A og 70 % har T. Så, de er begge utbredt i befolkningen. Det er ikke som den andre enden av spekteret der det er svært sjeldne varianter som har en enorm innvirkning på et individ. Dette er vanlige varianter som har en liten innvirkning.

Går utover én variant, én sykdom

VINEETA: Jeg tror det er verdt å merke seg at hele denne hypotesen om at det faktisk er vanlige varianter som forklarer hoveddelen av vanlig sykdom høres åpenbar ut nå men var ganske kontroversiell selv for noen tiår siden. Folk var overbevist om at det kun var sjeldne sykdomsmutasjoner som kunne gi store nok effekter til å forårsake sykdom. Tanken var at mutasjoner som forårsaker sykdom skulle selekteres mot evolusjonært og de skulle derfor være sjeldne i befolkningen. Så, når vi ser på en sykdom som diabetes eller hjertesykdom, vet du, herregud, vi er bedre i stand til å finne en stor samling av sjeldne mutasjoner som individuelt produserer sykdom hos forskjellige mennesker.

I ettertid er det virkelig vanskelig å forklare en så vanlig sykdom med en veldig stor samling av sjeldne mutasjoner. I stedet har vi nå lært gjennom en rekke store statistiske studier at så mange steder i genomet er involvert, men det var et virkelig meningsfullt skritt fremover som var basert på data.

PETER: Ja. Folk har forsøkt å identifisere genetiske varianter som er forbundet med risiko for vanlige sykdommer i 15 eller 20 år. Og [vi har ikke funnet mange], bortsett fra visse gener involvert i immunfunksjonen eller kanskje en håndfull eksempler på individuelle genetiske varianter som påvirket risikoen for vanlige sykdommer. 

Da kunne vi gjøre studier av en annen type og i en annen skala, såkalte genomomfattende assosiasjonsstudier. [Det er her] du ser på et stort antall mennesker som har sykdommen og et stort antall mennesker som ikke har det, og du måler dem på for eksempel en halv million posisjoner i genomet deres. Du ser bare etter steder blant de halve millionene som varierer i frekvens mellom de syke og de friske, for hvis en av disse variantene er mer sannsynlig å gjøre noen syke – for eksempel utvikle hjertesykdom i vårt eksempel – så er det vil være mer vanlig blant mennesker med hjertesykdom.

Vi har lenge visst at genetikk er en del av risikoen for det. Vi har nå en måte å kvantifisere det på, og vi kan måle effekten.

Så vi var i stand til å gjøre dem i stor skala for første gang for omtrent 15 år siden. Det var en ekstraordinær tid i felten, for etter å ha prøvd i mange år og nesten ikke kommet noen vei, fant vi plutselig rundt 15 eller 20 varianter for 7 vanlige sykdommer. Man ser litt vemodig tilbake på de dagene fordi det er nå nesten 100,000 XNUMX varianter på ulike steder i vårt genom som hver for seg er forbundet med risiko. Men i de første dagene, etter å ha kommet ingen vei, klarte vi plutselig å finne disse, og som Vineeta sa, de er vanlige varianter.

VINEETA: Nå vet vi fra disse studiene størrelsen på rullesteinen ved hver posisjon fordi disse studiene forteller oss hva effekten av å ha en bestemt mutasjon er på risikoen for en viss sykdom. Så nå har vi kommentert disse hundretusenvis av nettsteder med nøyaktig vekten av steinen du ville plukket opp hvis du gjorde genommarsjen som vi snakket om.

LAUREN: Ja. Det er bare en annen måte å tenke på varianter i motsetning til å si: "Dette er den ene varianten som forårsaker sykdom." Det legger til vår kumulative kunnskap om hvordan, du vet, et stort antall varianter alle bidrar til vår sykdomsrisiko. 

Formen til moderne klinisk genetikk

LAUREN: Nå som vi har snakket om hvor komplisert og vanskelig å avdekke menneskelig genetikk er, la oss snakke om hva vi har for genetiske tester i klinikken og hva de brukes til i dag.

PETER: Så, genetisk testing i dag handler om slutten av spekteret der det er genetiske varianter som har veldig store effekter. Det er tilfeller hvor vi vet at det er spesielle gener eller spesielle varianter som har stor innvirkning på individets risiko. Dette er enten tilfeller der noen allerede er virkelig syke og vi prøver å finne ut hva som forårsaker det, eller tilfeller der en familiehistorie med sykdom tyder på at det kan være en av disse mutasjonene som har stor effekt i en familie, så vi prøver og sjekk genet i et bestemt individ for å få en litt bedre følelse av risikoen deres. 

Et eksempel kan være å teste genene BRCA1 eller BRCA2, der en bestemt type mutasjon har stor innvirkning på en kvinnes risiko for brystkreft. Risikoen for en gjennomsnittlig kvinne er litt over 10 % levetid, men med en BRCA-mutasjon kan det være 50 %, 60 % eller til og med 80 % livstidsrisiko. Så, det er en rekke eksempler der vi vet at det er gener der mutasjoner har stor innvirkning, og de fleste aktuelle genetiske tester er rundt disse.

VINEETA: Jeg vil si, det er født ut i selv den kliniske treningsveien for klinisk genetikk i dag. I USA er opplæring i klinisk genetikk i hovedsak en tur gjennom klinikker for svært sjeldne sykdommer hvor det er små barn med utviklingsforstyrrelser, det er pasienter med arvelige sjeldne kardiomyopatier. 

Det er fokuset fordi det er der vi er komfortable med å bruke genetisk testing i klinisk praksis i dag. Det er ikke ved vanlig sykdom, selv om vi nå forstår at kanskje over halvparten av risikoen for mange vanlige sykdommer faktisk er arvelig, men det passer ikke til den originale muggsoppen av én variant, én sykdom.

Nå, i en fornuftig versjon av verden, hvis vi visste om disse partiturene, ville vi gjort noe helt annerledes.

LAUREN: Rett. Så det vi bruker genetikktesting for i dag er på jakt etter sjeldne mutasjoner som forårsaker en stor effekt, men dette er ikke hoveddelen av hvordan genetikk påvirker risikoen for sykdom. I stedet er det denne sammenslåingen av vanlige varianter som alle sammen påvirker vår sykdomsrisiko. Så hvordan tenker vi nå på å krangle og løse denne kompleksiteten av menneskelig genetikk til brukbar informasjon for pasienter og leger?

PETER: Vi har visst lenge at genetikk er en del av risikoen for det. Vi har nå en måte å kvantifisere det på, og vi kan måle effekten. Så i analogien med at noen går sammen med en sekk og plukker opp småstein eller sandbiter, kan vi fortelle hvor posisjonene som betyr noe er, hvor stor rullesteinen er som du legger til eller tar ut av sekken, og at de vil ende opp med en sekk med en spesiell vekt. Vi kaller de numeriske tingene for polygen risikoscore. Det er bare å summere effektene av disse millioner eller så posisjonene i genomet.

VINEETA: En vektet sum.

PETER: Jepp. For et individ, for en spesifikk sykdom, kan du få den polygene risikopoengsummen. Hvis vi gjorde det for mange individer i en populasjon, får vi en rekke skårer. Noen av individene vil være i den høye enden fordi de tilfeldigvis får flere av variantene som øker risikoen, og noen vil være i den lave enden. 

Det er først i løpet av de siste par årene at vi har hatt muligheten til å oppdage nok av disse variantene til å vite hvilke de er og se på virkningen av disse skårene i store kohorter og si: «Ok. Tenk deg at jeg vet hvor du er på den nivået, hvor stor forskjell gjør det for den sykdommen?» Det viser seg at det utgjør en stor forskjell. Hvis du for eksempel tar brystkreft, legger du til side BRCA-genene der mutasjoner har stor innvirkning på en kvinne. Hvis du beregner denne polygene risikoskåren, vil en kvinne i midten av fordelingen ha en livstidsrisiko for brystkreft på kanskje 10 % eller 11 %.

I klinisk medisin stratifiserer vi allerede pasienter ved å bruke forskjellige verktøy, men vi har ikke hatt noen god måte å legge til den genetiske komponenten i skårene vi allerede bruker. Og nå har vi den måten.

Kvinnene i de øverste prosentene for denne poengsummen, de som har fått mer av de unyttige variantene for brystkreft, er livstidsrisikoen deres. mer som 35 %, så de har omtrent tre ganger risiko sammenlignet med gjennomsnittet. I den andre retningen har kvinnene i de nederste prosentene en livstidsrisiko som er omtrent 3 %. Så det er ganske store forskjeller mellom ulike kvinner. 

Du kan se på det på en annen måte og se på det i forhold til alder. En kvinne i de øverste prosentene har samme risiko for brystkreft i begynnelsen av 40-årene som en typisk kvinne har i begynnelsen til midten av 50-årene. I Storbritannia tilbyr vi screening til alle kvinner for brystkreft ved mammografi i en alder av 50.

Nå, i en fornuftig versjon av verden, hvis vi visste om disse partiturene, ville vi gjort noe helt annerledes.

Vi ville valgt kvinnene som er på [50-åringen] risikonivå når de er 40 og screenet dem tidligere og sannsynligvis oftere. For kvinnene som har lavere risiko, ville vi sannsynligvis screenet litt sjeldnere, og vi ville starte screeningen senere. Vi kan gjøre det for mange, mange sykdommer nå. Vi har mulighet til å prøve å bruke dette på folk som for øyeblikket er friske for å forstå risikoen deres fremover i de neste 10 eller 15 eller 20 årene. 

Vi kan finne ut hvordan vi skal reagere på det, for eksempel å endre måten vi screener på, som ville være naturlig for noen av kreftformene, for å gi oss en sjanse til å fange sykdom mye tidligere når resultatene er bedre. Eller vi kan ta målrettede terapeutiske intervensjoner, statiner for hjertesykdom, for eksempel, og målrette dem mot de riktige individene mer effektivt enn vi kan gjøre det nå. Eller individer forstår selv risikoen og finner ut, ved hjelp av legene sine, hva slags endringer de bør gjøre i livsstil eller kosthold for å redusere risikoen for den ene eller to sykdommen de tilfeldigvis har økt risiko for.

Inkorporering av polygene risikoscore i helsevesenet

VINEETA: Peter nevnte ideen om partitur. Bare å gå bort fra genetikk for et sekund, klinikere elsker score. Hver lege har flere apper på telefonen bygget eksplisitt for å beregne poengsum for å skille pasienter inn i forskjellige grupper. Vi er bare ikke vant til å bruke genetiske data i disse resultatene. 

Så, Peter nevnte kardiologi. Hver primærlege og kardiolog er kjent med Framingham risikoscore. Dette er en poengsum som er basert på kliniske risikofaktorer og forutsier en pasients 10-års risiko for å utvikle koronarsykdom. Poengsummen er basert på alder, kjønn, kolesterolnivåer, blodtrykk, røykehistorie. Basert på det gir det en grov risiko for hvor sannsynlig det er for pasienten å utvikle koronarsykdom. Og basert på visse riktignok vilkårlige grenser, bestemmer vi om vi skal gi pasienter statiner og aspirin for å modulere risikoen for koronarsykdom, ikke sant? 

Det er en vanlig vits om at selv om vi omtaler det vi for tiden gjør som helsetjenester i mange deler av verden, både i Storbritannia og USA, er det virkelig sykepleie.

Så det er et eksempel på en ufullkommen score som vi allerede bruker mye i praksis for å stratifisere pasienter basert på deres risiko for å utvikle en bestemt sykdom i fremtiden. Så vi bruker nå denne poengsummen, men den inkluderer ikke all den genetiske informasjonen som Peter snakker om å bruke i en polygen risikopoengsum. Det er akkurat nå vi har hatt nok data over hele genomet til å kunne bringe genetikk inn i bildet, men vi elsker score. Vi elsker å beregne dem, og vi liker å fortelle pasientene om poengsummen deres, og vi liker å ta avgjørelser basert på poengsum.

PETER: Det er helt riktig, tror jeg. I klinisk medisin stratifiserer vi allerede pasienter ved å bruke forskjellige verktøy, men vi har ikke hatt noen god måte å legge til den genetiske komponenten i skårene vi allerede bruker. Og nå har vi den måten.

LAUREN: Vet vi nok om variantene? Har vi karakterisert alle variantene, eller er dette noe som kommer til å fortsette å utvikle seg etter hvert som vi fortsetter å sekvensere flere genomer?

PETER: Jeg er en statistiker av utdannelse, og du vil aldri få meg til å si at mer data vil gjøre oss dårligere. Så vi vil fortsette å forbedre oss etter hvert som vi får mer og mer data. Men det er noen sykdommer nå hvor vi allerede vet nok til å kunne gi meningsfulle spådommer om risiko. Innenfor vårt selskap, Genomics PLC, har vi for eksempel polygene risikoscore for mer enn 45 sykdommer der vi tror du kan gi et meningsfullt bidrag til å forstå risiko. I mange tilfeller vil genetikk være en del av risikoen. Vineeta snakket om koronarsykdom der vi allerede kombinerer blodtrykk og BMI og alder og kjønn og røykehistorie og så videre. Så vi vil naturligvis gjerne kombinere dem. 

Men en ting som genetikk har, er at fordi disse risikoskårene effektivt ikke endres i løpet av livet vårt, kan vi bruke dem hos yngre individer. Så ved hjertesykdom, blodtrykk, BMI, kolesterolnivåer og så videre, venter vi på en måte til kroppen begynner å knirke og vise tegn på problemer, og så sier vi: «Åh. Crikey, vi må gjøre noe her. Statinene og aspirin og så videre." Dette gir oss muligheten til å gjøre det mye tidligere i livet for å kunne vite hvem som vil være i faresonen om 20 eller til og med 30 år og tenke på å få disse inngrepene inn enda tidligere enn vi ellers ville gjort. Så det har store fordeler i så måte.

LAUREN: Så du vet hva risikoen er når du er ung. Mens de andre risikofaktorene, som kolesterolnivået ditt, må vente til du i utgangspunktet allerede manifesterer sykdommen. Du reagerer på en tilstand som allerede har oppstått i motsetning til å gi deg en mekanisme for forebyggende behandling.

PETER: Akkurat.

VINEETA: Jeg tror det er en veldig interessant tid for dette å komme på nettet akkurat som forbrukervendte digitale helseprodukter også er tar av, Ikke sant? Tenk deg at du visste i en alder av 18 at risikoen for koronararteriesykdom var i topp 5 persentilen av befolkningen. Kanskje uavhengig av fraværet av røyking og mange andre beslutninger du tok, er det bare risikobyrden du ble utdelt. Hvor motiverende kan det være å oppmuntre til en sunn livsstil, sunt kosthold og potensielt farmakologiske intervensjoner, som Peter nevnte? Vi bygger endelig også, parallelt med genetikkhistorien, en hel verden av digital helse, apper, engasjementsplattformer og incentivstrukturer for pasienter til å delta i den omsorgen og lære om risikoen deres og faktisk prøve å flytte nålen på den.

Nesten hver artikkel jeg skrev, hver foredrag jeg holdt, hver stipendsøknad, vil jeg si i begynnelsen og slutten, dette er virkelig interessant og det vil ha innvirkning på pasientene. Men mens vi snakket om det, skjedde det bare ikke.

PETER: Jeg synes et veldig interessant perspektiv er hvis du ser på det fra individets synspunkt. Så, vi har disse partiturene, eller som du liker å tenke på det, posen din full av småstein, og du har en annen pose for forskjellige sykdommer. Hvis du tar en av disse, er sjansen lav for at en gitt person er i de øverste prosentene [av risiko]. Det er bokstavelig talt noen få prosent, men på tvers av 40 sykdommer eller 50 sykdommer, og det er der vi er nå, vil du være i høyrisikokategorien for noen få av dem. 

Så hvis du tenker på det fra individet eller deres helsepersonell, gir det deg en måte å vite hva er de to eller tre tingene der konstellasjonen av millioner av genetiske varianter de tilfeldigvis har arvet gjør dem til en betydelig økt risiko. Det vil være forskjellig for forskjellige mennesker, og vi har sjansen til å finne ut hva det er.

LAUREN: Det er et stort skifte.

PETER: Det er et enormt skifte. Det er en vanlig vits om at selv om vi omtaler det vi for tiden gjør som helsetjenester i mange deler av verden, både i Storbritannia og USA, er det virkelig sykepleie. Vi venter til folk blir syke, og så prøver vi å løse problemet. 

Disse tilnærmingene tillater oss et helt nytt paradigme, som har blitt kalt genomisk forebygging. Jeg tror det vil være et paradigmeskifte i måten vi gjør håndtering av befolkningshelse, fordi det lar oss gjøre denne spådommen mye bedre, og da handler det om stratifisering. Det handler om å stratifisere de riktige typene behandlinger, intervensjoner eller screening til menneskene som er spesielt utsatt for disse tilstandene.

VINEETA: Det er også et paradigmeskifte i hvordan vi historisk har tenkt på genetisk testing fordi vi historisk har tenkt på å teste for hver sykdom, og det var vanskelig å regne ut. Vel, hva skal du gjøre? Skal du ta en egen test for diabetes? Skal du kjøre en spesiell test for et sett med varianter assosiert med bare koronarsykdom? Og da vil antallet varianter assosiert med hver av disse sykdommene fortsette å øke? Og så paradigmeskiftet der er at det er én test som gir deg tilgang til kunnskap om din genetiske risiko for kanskje hundrevis av forskjellige sykdommer.

Hvordan forbedre polygene risikoscore

LAUREN: Det er så kraftig. Det virker som et reelt skifte i hvordan vi tenker på forebyggende omsorg, hvordan vi tenker på å levere omsorg, hvordan vi tenker på å opprettholde helse i motsetning til å reagere på sykdom. Så hva må vi fortsatt gjøre for å forbedre polygene risikoscore?

VINEETA: Jeg tror mangfold i genetiske data er et sted hvor feltet fortsatt trenger å gjøre fremskritt. Mye av de beste største genomomfattende assosiasjonsstudiene gjort til dags dato ble utført i kaukasiske populasjoner, og som et resultat, vi vet ikke sikkert om de polygene risikoskårene som stammer fra disse studiene og de populasjonene vil være best mulig skåre for pasienter med annen etnisitet og annen genetisk bakgrunn. Vi vet at det er mye delt genetisk risiko på tvers av populasjoner, og derfor forventer vi at det er informasjon som kan overføres mellom populasjoner. 

Men det er noe jeg personlig ser frem til. Og jeg er nå klar over en rekke store biobanker som bygges inn Indiai Afrikai Japan, og flere og flere genetiske data kommer på nettet slik at disse polygene risikoskårene kan være nyttige for et mangfoldig sett med mennesker.

PETER: Det er et veldig godt poeng. I alle tilfeller har polygene risikoskårer en tendens til å være nyttige i forskjellige grupper, men de er vanligvis mest prediktive i gruppen som de opprinnelige studiene ble avledet fra, og det er hovedsakelig personer med europeisk aner. En viktig og viktig ting er å utvide mangfoldet av anergruppene vi gjør genetiske studier i betydelig. 

Jeg tror en annen viktig del av det er å gjøre metodene våre smartere, og vi har hatt en viss suksess med det. Så en av tingene jeg er mest stolt av i selskapet vårt, for å gå tilbake til brystkrefteksemplet, er at vår polygene risikopoengsum for brystkreft er vesentlig sterkere enn den best publiserte brystkreftskåren. Men ved å bruke metodene vi utviklet, er brystkreftskåren vår for kvinner av østasiatisk opprinnelse kraftigere enn den publiserte skåren for europeiske kvinner. Så det er et godt eksempel hvor vi har vært i stand til å bruke data og smarte metoder for å forbedre ytelsen i forfedre, men det er en utfordring for feltet.

Draget til bioteknologi

LAUREN: Peter, du startet denne forskningen og skapte disse polygene risikoskårene i ditt akademiske laboratorium, men nå har du opprettet dette selskapet, Genomics PLC. Jeg er nysgjerrig på hvordan du bestemte deg for å gjøre overgangen fra akademia til industri.

PETER: Jeg var heldig nok i min akademiske rolle til å være midt i sentrum for mange av de store oppdagelsene de siste 10 eller 15 årene i vår forståelse av genetisk variasjon og dens rolle i sykdommer. Men for rundt 5 eller 6 år siden innså jeg at selv om det hadde vært enestående fremgang i vår vitenskapelige kunnskap om å lære om variantene, hadde det hatt svært liten innvirkning i helsevesenet. Nesten hver artikkel jeg skrev, hver foredrag jeg holdt, hver stipendsøknad, vil jeg si i begynnelsen og slutten, dette er virkelig interessant og det vil ha innvirkning på pasientene. Men mens vi snakket om det, skjedde det bare ikke.

Det ble tydeligere og tydeligere for meg at det er fordi det var mange utfordringer mellom vitenskapen og det å ha noe som faktisk utgjør en forskjell i helsevesenet. Etter å ha innsett at vi, sammen med en rekke av mine kolleger, grunnla Genomics PLC for å gjøre to ting. En av dem var å fortsette å gjøre vitenskap helt på verdensledende forkant. Og den andre var å takle de svært vanskelige, på noen måter enda vanskeligere utfordringene ved å gå fra vitenskapen til helsevesenet. 

Så vi tok en gjeng med de beste og flinkeste hodene innen vårt felt, dannet dem og organiserte oss som en startup. Og så har vi fortsatt å gjøre fremragende vitenskap, men å utvikle produktene og finne ut hvordan vi kan få produktene inn i helsevesenet. Tenk på alle delene som helseøkonomi og forsyningskjeder og kliniske operasjoner og, du vet, programvaredelen av produktet akkurat for å gjøre den forskjellen.

Hvis vi kan se i dataene våre og vi kan finne en genetisk variant hvis effekt er stort sett den samme som stoffet du tenker på, så kan vi se på folk som har den genetiske varianten og se hva konsekvensene er.

LAUREN: Hvorfor kan du ikke gjøre det i akademia? Hva er det med systemet som finnes i akademia som hindrer deg i å gjøre den overgangen til søknad?

PETER: Jeg tror det er et par faktorer. En av dem er insentivsystemet. Jeg tror både de tingene som folk synes er givende individuelt og tingene systemet belønner er publikasjoner eller vitenskapelige stykker. Så det er naturlig å gjøre det og så stoppe opp og gå videre til neste vitenskapelige stykke i stedet for å finne ut hvordan man får det ut i livet. 

Den andre, tror jeg, handler om ferdighetssett. Utfordringene med å faktisk produsere programvare av en standard som fungerer i et produktmiljø, å gjøre helseøkonomi, å ha forretningsutviklingen på plass for å få den inn i et helsevesen. Det er langt utenfor ferdighetene til de fleste akademikere. Den trenger forskjellige typer ferdigheter for å løse disse problemene og få det stykket til å fungere.

LAUREN: Jeg tror noen tenker på å bli professor som det siste steget på reisen. Men du kan til og med tenke på det som at neste trinn er å bli professor, gjøre en oppdagelse og deretter bestemme hvilken oppdagelse, hvilket funn du virkelig vil ta og gjøre om til et virkelig produkt er en annen måte å tenke på den akademiske veien . 

Kommersialisering av et verktøy for genetisk innsikt

LAUREN: Når vi snakker om bedriften din, er jeg nysgjerrig, hvordan gjør du noe som en polygen risikoscore til et produkt?

PETER: Godt spørsmål. Som du kanskje forestiller deg, er det en vi tenker ganske mye på. Selskapet vårt ble grunnlagt på forutsetningen om at store mengder data som knytter genetisk variasjon til utfall hos mennesker kombinert med smarte algoritmer ville være et veldig kraftig verktøy. Så det er den typen kjerneressurs vi har. 

Vi utnytter det i to forskjellige retninger. En av dem er i medikamentoppdagelse for å prøve å lære om biologien for å finne bedre narkotikamål. Og den andre delen handler om risikoprediksjon, polygene risikoscore. Vi er på stadiet med å gjøre implementeringsstudier. Vi kjører en pilot med det nasjonale helsevesenet innen hjerte- og karsykdommer i akkurat den brukssaken vi diskuterte tidligere for å legge til genetikk i de nåværende risikoprediksjonsverktøyene for å se hvordan det fungerer. I USA jobber vi allerede med en rekke helsesystemer. Vi jobber med Taiwan Precision Medicine Initiative. 

Jeg tror tingen utover det er å gjøre ett eller to store folkehelsetiltak med en visjon om 5 eller 10 år for at denne typen tilnærming skal være mye mer rutinemessig. Ikke bare i Storbritannia og USA, men stort sett i systemer der helsetjenester er tilgjengelig fordi den genetiske delen av det er ganske billig per individ, sammenlignet med andre helsekostnader per individ. Og det gir deg spådommer over mange sykdommer. Så vi har et stort fokus på å gå fra vitenskap til disse produktene.

LAUREN: Så akkurat nå jobber du med implementeringen av polygene risikoskårer i deres kliniske systemer. Men du nevnte også at du kan bruke genomikk for å informere om legemiddeloppdagelse.

PETER: Det er et parallelt stykke som går tilbake til hver av disse variantene, som har en liten effekt på risikoen for et individ, som potensielt forteller oss en historie om en nøkkeldel av biologien for den sykdommen. Så statiner retter seg mot et gen kalt HMG-CoA-reduktase. Det er genetiske varianter som ringer det genet litt opp eller ned. Så hvis du har varianten som slår det ned litt, er det som om du har vært på et svakt statin hele livet. Det er mulig å se og se at disse personene faktisk får mindre hjertesykdom. Så hvis vi kan se i dataene våre og vi kan finne en genetisk variant hvis effekt er stort sett den samme som stoffet du tenker på, så kan vi se på folk som har den genetiske varianten og se hva konsekvensene er.

VINEETA: De målene som Peter beskrev der vi har genetisk bevis som viser at naturlig forekommende varianter i befolkningen endrer risikoen for sykdom ved det målet, blir nå beskrevet som genetisk de-risiko menneskelige sykdomsmål. Det er faktisk noen veldig fine artikler som har gått tilbake og sett på medisiner som har gått inn i kliniske utprøvinger i løpet av de siste årene og sett på sannsynligheten for suksess for disse stoffene, lagdelt etter om målet var et genetisk utsatt mål eller et mål nominert på annen måte.

Vi har nå bevis på at medisiner mot disse genetisk utryddede målene rett og slett har større sannsynlighet for å lykkes i en klinisk utprøving.

PETER: Folk har kalt det naturens kliniske utprøving, og det er en nyttig måte å tenke på det.

LAUREN: Så i hovedsak bruker du din enorme genomikkressurs for å hjelpe deg med å identifisere gode mål for fremtidige medisiner. 

Takeaways: fremtiden for genetisk testing i klinikken

LAUREN: La oss avslutte samtalen nå med en takeaway på høyt nivå om den utviklende rollen til genetisk testing i klinikken.

PETER: Helsevesenet er under økende belastning og press på grunn av økende kostnader. En grunn til det er at vi har en tendens til å gjøre helsetjenester senere i sykdom. Og en måte å løse det problemet på er å bli mye bedre til å forebygge sykdom helt eller til å gripe inn tidlig. Genomisk forebygging lar oss identifisere individer som har høyere risiko for sykdom, gripe inn tidlig, screene mer effektivt. Det er mye bedre for pasientene fordi de vil få bedre resultater. Det er mye bedre for helsevesenet fordi det reduserer kostnadene betydelig på lang sikt.

VINEETA: Jeg vil si at dette skiftet som skjer er fra genetikk er sjelden nyttig, sjelden påberopt, sjelden bestilt, til å være på toppen av en epoke hvor vi endelig er klare til å bruke den informasjonen på samme måte som vi har brukt all slags annen upresis, men nyttig informasjon i klinisk medisin. Så jeg er veldig spent på å se arbeidet som Peter og andre team gjør over hele verden for å bringe genomics mainstream.

Lagt ut 7. juli 2022