Forskere brukte cellulær foryngelsesterapi for å spole tilbake aldring hos mus

Ved omtrent 70 års alder så musene eldre og umerkelige ut. Likevel skjult under var en ungdommelig mobilklokke, skrudd tilbake i tid basert på en Nobelprisvinnende strategi. Det er også den siste innsatsen for å finne ungdommens fontene, støttet av kraftige anti-aldringsstartups i Silicon Valley.

I sentrum er delvis cellulær omprogrammering. Teknikken, en slags genterapi, tvinger celler til å lage fire proteiner, samlet kalt Yamanaka-faktorene. Som viskelær tørker faktorene en celles genetiske historie ren, og tilbakefører voksne celler – for eksempel hudceller – til en stamcelle-lignende identitet, og gir dem tilbake superkraften til å bli til nesten alle typer celler.

Prosessen er ikke alt-eller-ingenting. I en vri fant forskere nylig ut at de kan bruke faktorene til å spole tilbake en celles genetiske historie i stedet for å ødelegge den helt. Og hvis de stopper på rett punkt, mister cellen dramatisk sin alder, blir mer ungdommelig, men beholder sin identitet. Resultatene ansporet en bølge av interesse i å flytte terapien til mennesker, med Calico Life Sciences – et søsterselskap til Google – og Altos Labs, støttet av Jeff Bezos, i løpet.

Men Yamanaka-faktorer har en mørk side. For mye, og kroppen utvikler marerittaktige svulster kalt teratomer, en agglomerasjon av vev som ofte inkluderer delvis utviklede tenner, bein og muskler. Hvordan man induserer delvis omprogrammering uten å skyve celler helt tilbake til stamceller er fortsatt gåtefullt.

A ny studie, ledet av Dr. Juan Carlos Izpisua ved Salk Institute og Altos Labs, knekker koden. Ved å teste tre forskjellige behandlingsplaner hos mus, som begynte enten i middel eller sen alder, fant teamet at korte utbrudd av Yamanaka-faktorer forynget både hud og nyrer hos mus som fikk langtidsbehandling. Genekspresjonsprofilen deres lignet på mye yngre mus, med tegn på en ungdommelig metabolisme.

Den største gevinsten var at terapien ikke etterlot noen antydninger til teratomer eller andre helseproblemer. "Det vi virkelig ønsket å fastslå var at det er trygt å bruke denne tilnærmingen over lengre tid," sa studieforfatter Dr. Pradeep Reddy.

Å forfriske celler hos aldrende mennesker vil være langt vanskeligere, gitt farene ved alvorlige bivirkninger. Forskere jobber med alternativer til genterapi for Yamanaka-faktorene. Hvis det lykkes, kan jakten lansere radikalt nye behandlinger for å bremse eller reversere sykdommer som dukker opp med alderen, som osteoporose, diabetes og demens.

"Vårt sluttmål er å finne nye former for å hjelpe alle med å bremse eller til og med reversere prosessene som fører til sykdom," sa Izpisua til El País. "Jeg er overbevist om at vi innen to tiår vil ha verktøy som ikke bare behandler symptomer, men som også kan forutsi, forebygge og behandle sykdommer og aldring gjennom cellulær foryngelse."

Tick-Tock Goes den epigenetiske klokken

Hvordan forteller du en celles alder?

Ett svar ligger i den epigenetiske klokken. Hvis genene våre er setninger, er epigenetikk kjemiske "markører" som, som å redigere notater, forteller et gen når det skal slås på eller av. Det er hvordan cellene våre - for eksempel nevroner og hudceller - har samme DNA, men ser ut og fungerer helt annerledes.

Disse notatene er ikke tilfeldige. Etter hvert som vi blir eldre, er visse DNA-bokstaver mer mottakelige for redigeringer. En spesielt sterk "penn" er metylering, som legger til en kjemisk gruppe på utvalgte deler av DNAet og effektivt stenger av et gen. Disse mønstrene korrelerer sterkt med kronologisk alder (antall år du har levd), så mye at de er mye brukt som en biomarkør for aldring. På en måte representerer disse kjemiske markørene en celles livshistorie.

Angi Yamanaka-faktorer. Suppen av proteiner som regulerer DNA-uttrykk – Oct4, Sox2, Klf4 og c-Myc – er oppkalt etter Dr. Shinya Yamanaka. Først beskrevet i 2006, sletter faktorene en celles epigenetiske landskap - inkludert metyleringsmønstre - og transformerer dyrkede celler tilbake til en embryonal tilstand. Den nobelprisvinnende studien varslet epoken med induserte pluripotente stamceller (iPSCs), ingrediensene for minihjerner, lab-lagde embryoer, og bioprintede organer.

Levetidsforskning har en lang historisk crossover med stamcellefeltet, og Yamanaka-faktorer fanget snart forskernes øyne. Men de stilte et eget spørsmål: hva ville skje hvis vi ga aldrende vev bare en dash av den foryngende drikken?

Svaret: en dukkert i ungdommens kilde. I 2016, Izpisua Belmontes team viste at korte utbrudd av faktorene motvirket tegn på aldring og økt levetid i en genetisk musemodell for rask aldring. Det er fristende at behandlingen også regenererte muskler og metabolisme hos 12 måneder gamle mus, som tilsvarer middelaldrende mennesker. Etterfølgende arbeid fant også at faktorene forbedret hjerte-, synsnerve- og hjernefunksjonen, og fikk stor interesse.

"Vi investerer i dette området [fordi] det er en av de få intervensjonene vi vet om som kan gjenopprette ungdommelig funksjon i et mangfoldig sett av celletyper," sa Dr. Jacob Kimmel ved Calico til Naturbioteknologi.

En oppskrift for ungdom

For å bygge et delvis omprogrammeringsregime stilte teamet noen spørsmål. Når bør vi starte behandlingen? Hvor lenge skal det pågå?

De jobbet med tre forskjellige grupper av mus. En studie var kort, og begynte behandling ved 25 måneder gammel - tilsvarende omtrent 80 år i menneskealder - i bare en måned. De to andre tok den lengre veien. En gruppe startet rundt middelalder, og den siste ved omtrent 35 år i menneskeår. Begge fikk behandlinger til 22 måneder, eller rundt 70 år gamle hos mennesker. Musene ble alle genetisk endret slik at Yamanaka-faktorene kunne slås på ved å tilsette drikkevannet deres med et kjemikalie i to dager i uken.

De gode nyhetene? Ingen av musene viste tegn til teratomer. Musene var også normale i blodprofilen og viste lignende stress- og angstadferd som ikke-behandlede jevnaldrende.

De dårlige nyhetene? Kortvarig behandling med faktorene gjorde ikke mye. Deres epigenetiske klokker forble sittende fast i "aldringsmodus", uten synlige forbedringer i kroppsfunksjoner. Årsaken til feilen var uklar. De kortsiktige utbruddene er kanskje ikke nok til å forynge celler, eller de gamle musenes genom kan låses i en "frossen" tilstand under aldring, noe som gjør omprogrammering ineffektiv.

Langtransportmusene hadde bedre hell. Deres epigenetiske klokker ble vurdert for flere organer: lever, nyrer, hud, muskler, milt og lunger. Huden hadde best respons på behandlingen, med epigenetisk alder reversert. I en sårhelingstest styrket behandlingen musenes evne til å helbrede huden uten arrdannelse, noe som vanligvis blir et problem i eldre alder. Ved genetisk profilering av vevet fant teamet oppregulerte gener involvert i kampen mot oksidativt stress - en cellulær prosess som skader vev og øker med alderen - og et ytterligere løft i gener for å dempe betennelse og senescens.

Behandlingen profilerte musenes metabolisme, og forhindret seniorgnagere fra farlige blodfettholdige lipidnivåer - en vanlig måler for helse under aldring - og en bedre metabolsk profil. Fremtidig arbeid må finne ut om disse "reflekterer sunn metabolisme," skrev Arianna Markel og Dr. George Q. Daley ved Boston Children's Hospital og Harvard University, som ikke var involvert i studien. For eksempel kan genuttrykksendringene være i stand til å bekjempe en virvelvind av metabolsk uro som normalt oppstår med alderen, og bekjempe diabetes, høyt kolesterol eller andre aldersrelaterte metabolske sykdommer.

Hvor etterlater dette oss?

Studien, for første gang, viste at det er mulig å spole tilbake den epigenetiske klokken i normalt aldrende mus med pulser av Yamanaka-faktorer uten trussel om kreft. Men det etterlater mange spørsmål.

På toppen av listen er hvorfor ikke alt vev ble forynget. Lever-, muskel-, milt- og lungevevet beholdt sin gamle epigenetiske programmering. Selv om det er mulig at forskjellige vev kan trenge personlige behandlingsregimer for å bekjempe aldring, er det også mulig at hvert vev kan ha et mystisk "point of no return", hvoretter et vev ikke lenger reagerer på cellulær omprogrammering.

Til Markel og Daley, som skrev sammen et meningsstykke, studien rapporterte heller ikke crème de la crème av aldringsforskning: levde musene lenger?

Et annet problem er langvarig og svært kompleks genterapi. Hvis den brukes i mennesker, legger den til et lag av kompleksitet gitt vår langt lengre levetid. Flere laboratorier, inkludert Daley's, prøver ut enkeltfaktorer med gjenopprettende krefter, og eliminerer behovet for en terapeutisk suppe med fire gener. Andre dechiffrerer det biologiske grunnlaget for Yamanaka-faktorer med sikte på å utvikle medisiner som kan etterligne prosessen.

"På slutten av dagen ønsker vi å bringe motstandskraft og funksjon tilbake til eldre celler slik at de er mer motstandsdyktige mot stress, skader og sykdom," sa Reddy. "Denne studien viser at det, i det minste hos mus, er en vei fremover for å oppnå det."

Bilde Credit: Nick Fewings on Unsplash

• Myntsmart. Europas beste Bitcoin og Crypto Exchange.
• Platoblokkkjede. Web3 Metaverse Intelligence. Kunnskap forsterket. FRI TILGANG.
• CryptoHawk. Altcoin Radar. Gratis prøveperiode.
• Kilde: https://singularityhub.com/2022/04/06/scientists-used-cellular-rejuvenation-therapy-to-rewind-aging-in-mice/