Introduksjon
To nyere artikler har vist at i en kritisk tidlig periode med hjerneutvikling, hjelper tarmens mikrobiom - utvalget av bakterier som vokser i den - til å forme et hjernesystem som er viktig for sosiale ferdigheter senere i livet. Forskere fant denne påvirkningen hos fisk, men molekylære og nevrologiske bevis tyder plausibelt på at en form for det også kan forekomme hos pattedyr, inkludert mennesker.
In et papir publisert i begynnelsen av november i PLOS biologi, forskere fant at sebrafisk som vokste opp uten et tarmmikrobiom var langt mindre sosiale enn sine jevnaldrende med koloniserte tykktarm, og strukturen til hjernen deres reflekterte forskjellen. I en relatert artikkel in BMC Genomics i slutten av september, de beskrev molekylære egenskaper ved nevronene som påvirkes av tarmbakteriene. Ekvivalenter av disse nevronene vises i gnagere, og forskere kan nå se etter dem i andre arter, inkludert mennesker.
I de siste tiårene har forskere forstått at tarmen og hjernen har kraftig gjensidig påvirkning. Visse typer tarmsår, for eksempel, har vært knyttet til forverrede symptomer hos personer med Parkinsons sykdom. Og klinikere har lenge visst at gastrointestinale lidelser er mer vanlig hos personer som også har nevroutviklingsforstyrrelser, som ADHD og autismespekterforstyrrelser.
"Ikke bare har hjernen en innvirkning på tarmen, men tarmen kan også påvirke hjernen dypt," sa Kara Margolis, en pediatrisk gastroenterolog ved New York Universitys Langone Health, som ikke var involvert i den nye forskningen. Hvordan disse anatomisk adskilte organene utøver sine effekter, er imidlertid langt mindre klart.
Philip Washbourne, en molekylærbiolog ved University of Oregon og en av de viktigste medforfatterne av de nye studiene, har studert gener involvert i autisme og utviklingen av sosial atferd i over to tiår. Men han og laboratoriet hans lette etter en ny modellorganisme, en som viste sosial atferd, men som var raskere og lettere å avle frem enn musene deres. "Kan vi gjøre dette i fisk?" han husker at han tenkte, og så: "La oss bli virkelig kvantitative om det og se om vi kan måle hvor vennlig fisken blir."
Kim-fri fisk
Sebrafisk, som også er mye brukt i genetisk forskning, formerer seg raskt og er naturlig sosial. Etter at de fyller to uker, begynner de å henge i stimer på fire til 12 fisker. De er også gjennomsiktige til voksen alder, noe som lar forskere observere deres indre utvikling uten å måtte dissekere dem - en bragd som er nesten umulig i pattedyrmodeller, for eksempel mus.
Teamet begynte å eksperimentere med embryoer fra en linje med "kimfrie" sebrafisk avlet for å mangle tarmmikrobiom. Etter at den lille fisken klekket ut, inokulerte forskerne umiddelbart noen av dem med en sunn blanding av tarmbakterier. Men de ventet en hel uke før de inokulerte den gjenværende fisken, og tvang dem til å begynne utviklingen med et blankt ark.
Fisken som hadde blitt inokulert ved fødselen begynte å stime rett etter planen, omtrent 15 dager gammel. Men da det var på tide for den bakteriefrie fisken å starte, "sjokkerende nok gjorde de det ikke," sa Judith Eisen, en nevroforsker ved University of Oregon og medforfatter av den nye forskningen. Selv om fisken hadde blitt dosert retroaktivt med tarmmikrober, nådde de ikke de samme sosiale utviklingsmilepælene som jevnaldrende.
Da Eisen, Washbourne og teamet deres undersøkte fiskenes hjerner, oppdaget de åpenbare strukturelle forskjeller. Hos fiskene som tilbrakte sin første uke av livet uten et mikrobiom, viste en spesifikk klynge av forhjerneneuroner som påvirker sosial atferd flere sammenkoblinger. Klyngen hadde også betydelig færre mikroglia, de nevrale immuncellene som er ansvarlige for å rydde opp detritus i hjernen. "Dette er store, store endringer i nervesystemet," sa Eisen. "For meg er det stort."
Teamet antok at et sunt tarmmikrobiom på en eller annen måte gjør det mulig for mikroglia å blomstre i sebrafiskhjerner. Så, under visse kritiske utviklingsperioder, fungerer mikroglia som vedlikeholdsarbeidere, og beskjærer de vilt forgrenede "armene" på nevronene. Uten mikroglia for å trimme dem tilbake, ble de bakteriefrie fiskenes sosiale nevroner sammenfiltret og overgrodd som en ubehandlet torfugl.
Hvordan tarmmikrobene sender signaler til fiskenes utviklende hjerner for å produsere disse effektene er ikke klart. Bakterier frigjør en svimlende rekke kjemikalier, og enhver tilstrekkelig liten forbindelse kan teoretisk krysse blod-hjerne-barrieren. Men det er også mulig at immunceller som beveger seg mellom tarmen og hjernen bærer signalmolekyler med seg, eller at visse signaler reiser opp fra tarmen langs vagusnerven.
Mange omgjengelige arter
Lignende mekanismer kan være på spill i den sosiale utviklingen til andre virveldyr, inkludert mennesker. Sosial gruppering er en felles overlevelsesstrategi på tvers av dyreriket. "Det er en av atferdene som er mer bevart på tvers av evolusjonen," sa Livia Hecke Morais, en forskningsbiolog ved California Institute of Technology som ikke var involvert i de nye studiene.
Faktisk hadde Washbourne og Eisen tidligere identifisert nesten identiske sosiale nevroner hos mus. "Hvis du kan finne de samme celletypene mellom en fisk og en mus, kan du sannsynligvis finne de samme celletypene hos mennesker," sa Washbourne.
Introduksjon
Morais advarte imidlertid om at verken sebrafisk eller mus er perfekte analoger for mennesker - eller for hverandre. Nevrale banene er litt forskjellige hos fisk og mus, sa hun. Og hver av disse organismene har et distinkt sett med tarmmikrober, som kan frigjøre forskjellige kjemiske signaler.
Likevel kan prinsippet stort sett være sant for ulike grupper av organismer. Det er mulig at forskjellige mikrobielle kjemikalier fortsatt kan påvirke mikroglial overflod i hjernen til sebrafisk, mus, mennesker og andre dyr, sa Eisen. Men hun er enig i at det er farlig å entydig blande forskjellige arter sammen. Modellorganismer "er ikke akkurat det samme som mennesker," sa hun.
Et mangfold av mikrobiomer
I fremtiden ønsker Eisen, Washbourne og teamene deres å finne nøyaktig hvordan sebrafiskens tarmmikrober sender signaler til hjernen. De ønsker også å fastslå hvor lang den sensitive perioden for nevroutvikling er, for å se om tidlig intervensjon i tarmen kan sette hjerneutviklingen tilbake på sporet. Etter hvert håper de at denne forskningen vil gi en dypere forståelse av hvordan nevroutviklingsforstyrrelser oppstår hos mennesker - selv om dette kan vise seg å være vanskelig.
"Problemet er at hypotesen må testes på mennesker," sa Margolis, "men dette er veldig utfordrende å gjøre." Logistikken med å utforme en klinisk studie for å teste tarmintervensjoner hos spedbarn ville være tøff fordi tilstander som autismespekterforstyrrelse vanligvis ikke blir diagnostisert før 7 år eller senere, sannsynligvis lenge etter at det kritiske vinduet er lukket.
Mikrobiomer varierer også betydelig selv mellom individer av samme art. To personer som virker nesten identiske i de fleste henseender kan ha tarmmikrobielle samfunn som avviker med mer enn 70 %. Bare å se på en persons mikrobiom er ikke et nyttig diagnostisk verktøy for nevroutviklingsforstyrrelser. "Det er ingen autismemikrobiom," sa Margolis.
For Washbourne, hvis denne sensitive utviklingsperioden eksisterer hos mennesker, kan det gjøre intervensjon nesten umulig. "Jeg tror ikke vi kommer nærmere en magisk kule," sa han. Men selv det å kunne karakterisere tarmens effekt på hjernen på en eller annen liten måte hjelper til med å løse et dypt komplekst menneskelig mysterium. For nå, sa han, er det nok.
