I tarmens 'andre hjerne' dukker nøkkelagenter for helse fram | Quanta Magazine

Fra det øyeblikket du svelger en matbit til det kommer ut av kroppen din, sliter tarmen med å behandle dette merkelige ytre materialet. Den må dele opp biter i små biter. Den må skille sunne næringsstoffer fra giftstoffer eller patogener og bare absorbere det som er gunstig. Og det gjør alt dette mens den flytter den delvis bearbeidede maten én vei gjennom forskjellige fordøyelsesfabrikker - munn, spiserør, mage, gjennom tarmene og ut.

"Fordøyelsen er nødvendig for å overleve," sa Marissa Scavuzzo, en postdoktor ved Case Western Reserve University i Ohio. "Vi gjør det hver dag, men også, hvis du virkelig tenker på det, høres det veldig fremmed og fremmed ut."

Å bryte ned mat krever koordinering på tvers av dusinvis av celletyper og mange vev - fra muskelceller og immunceller til blod og lymfekar. Leder for dette arbeidet er tarmens eget nettverk av nerveceller, kjent som det enteriske nervesystemet, som vever seg gjennom tarmveggene fra spiserøret og ned til endetarmen. Dette nettverket kan fungere nesten uavhengig av hjernen; dens kompleksitet har faktisk gitt den kallenavnet «den andre hjernen». Og akkurat som hjernen, består den av to typer nervesystemceller: nevroner og glia.

Glia, en gang antatt å være bare lim som fyller rommet mellom nevroner, ble stort sett ignorert i hjernen i store deler av det 20. århundre. Det er klart at nevroner var cellene som fikk ting til å skje: Gjennom elektrisk og kjemisk signalering materialiserer de våre tanker, følelser og handlinger. Men de siste tiårene har glia mistet sin identitet som passive tjenere. Nevrovitenskapsmenn har i økende grad oppdaget at glia spiller fysiologiske roller i hjernen og nervesystemet som en gang virket reservert for nevroner.

En lignende glialregning skjer nå i tarmen. En rekke studier har pekt på de varierte aktive rollene som enterisk glia spiller i fordøyelse, næringsopptak, blodstrøm og immunrespons. Andre avslører mangfoldet av gliaceller som finnes i tarmen, og hvordan hver type kan finjustere systemet på tidligere ukjente måter. En fersk studie, som ennå ikke er fagfellevurdert, har identifisert en ny undergruppe av gliaceller som registrerer mat når den beveger seg gjennom fordøyelseskanalen, og signaliserer til tarmvevet om å trekke seg sammen og flytte det underveis.

Enterisk glia "ser ut til å sitte i grensesnittet mellom mange forskjellige vevstyper og biologiske prosesser," sa Seyedeh Faranak Fattahi, en assisterende professor i cellulær molekylær farmakologi ved University of California, San Francisco. De "kobler sammen mange prikker mellom forskjellige fysiologiske roller."

De blir nå knyttet til spesifikke gastrointestinale lidelser og smertesymptomer. Å forstå de forskjellige rollene de spiller i tarmen kan være avgjørende for å utvikle behandlinger, sa Scavuzzo. "Forhåpentligvis er dette som begynnelsen på glialcelle-renessansen i tarmen."

Glia gjør alt

Forskere har visst om enterisk glia i over et århundre, men inntil nylig hadde ingen verktøy for å studere dem. Forskere kunne undersøke nevroner ved å fange opp handlingspotensialene de avfyrer. Men sammenlignet med nevroner er gliaceller elektrofysiologisk "kjedelige," sa Brian Gulbransen, en førsteamanuensis i nevrovitenskap ved Michigan State University. Bortsett fra noen få rapporter som pekte på deres rolle i å opprettholde sunt tarmvev, forble de understudert og undervurdert.

Det endret seg i løpet av det siste tiåret eller så. Nye verktøy som lar forskere manipulere genaktivitet i glia eller visualisere dem på forskjellige måter har "dramatisk endret måten vi ser på det enteriske nervesystemet," sa Keith Sharkey, professor i fysiologi og farmakologi ved University of Calgary. For eksempel lot kalsiumavbildning, en metode Gulbransen utviklet mens han var postdoktor i Sharkeys laboratorium, analysere glialaktivitet ved å spore kalsiumnivåer i cellene.

Takket være noen av disse nyere teknologiene, vet forskere nå at enterisk glia er blant de første som reagerer på skade eller betennelse i tarmvev. De bidrar til å opprettholde tarmens barriere for å holde giftstoffer ute. De formidler sammentrekningene i tarmen som lar maten strømme gjennom fordøyelseskanalen. Glia regulerer stamceller i tarmens ytre lag, og er kritiske for vevsregenerering. De chatter med mikrobiomet, nevronene og immunsystemets celler, administrerer og koordinerer funksjonene deres.

"Vi tror at de gjør alt," sa Gulbransen. "Jo mer folk finner ut om dem, er det mindre overraskende at de gjør disse forskjellige rollene."

De kan også flytte mellom rollene. De har vist seg å endre identiteten sin, skifte fra en gliacelletype til en annen, i laboratorieretter - en nyttig evne i det stadig skiftende tarmmiljøet. De er "så dynamiske, utstyrt med funksjonell kapasitet til å gjøre så mange forskjellige ting, og sitter i dette utrolig fluktuerende og komplekse miljøet," sa Scavuzzo.

Selv om spenningen bygger seg opp om glia i det enteriske nervesystemet, har forskere som Scavuzzo ganske grunnleggende spørsmål å finne ut av - for eksempel hvor mange typer enterisk glia som finnes.

En kraft å regne med

Scavuzzo ble fascinert av fordøyelsen i barndommen da hun var vitne til morens medisinske problemer på grunn av en medfødt forkortet spiserør. Å se moren gå gjennom gastrointestinale komplikasjoner tvang Scavuzzo til å studere tarmen i voksen alder for å finne behandlinger for pasienter som moren hennes. "Jeg vokste opp med å vite og forstå at dette er viktig," sa hun. "Jo mer vi vet, kan vi gripe inn bedre."

I 2019, da Scavuzzo startet sin postdoktorale forskning ved Case Western under Paul Tesar, en verdensekspert i gliabiologi, visste hun at hun ønsket å avdekke mangfoldet av enterisk glia. Som den eneste vitenskapsmannen i Tesars laboratorium som undersøkte tarmen og ikke hjernen, spøkte hun ofte med kollegene sine om at hun studerte det mer komplekse organet.

Det første året slet hun massivt med å prøve å kartlegge de enkelte cellene i tarmen, noe som viste seg å være et hardt forskningsmiljø. Selve starten på tynntarmen, tolvfingertarmen, hvor hun fokuserte studiene, var spesielt tøff. Den sure gallen og fordøyelsessaften i tolvfingertarmen degraderte RNA, det genetiske materialet som holdt ledetråder til cellenes identitet, noe som gjorde det nesten umulig å trekke ut. I løpet av de neste årene utviklet hun imidlertid nye metoder for å jobbe med det delikate systemet.

Disse metodene tillot henne å få det "første glimtet inn i mangfoldet av disse gliacellene" på tvers av alle vev i tolvfingertarmen, sa Scavuzzo. I juni, i en artikkel publisert på biorxiv.org preprint-serveren som ennå ikke har blitt fagfellevurdert, rapporterte hun teamets oppdagelse av seks undertyper av gliaceller, inkludert en som de kalte «hub-celler».

Hub-celler uttrykker gener for en mekanosensorisk kanal kalt PIEZO2 - et membranprotein som kan føle kraft og som vanligvis finnes i vev som reagerer på fysisk berøring. Andre forskere nylig funnet PIEZO2 tilstede i noen tarmnevroner; kanalen lar nevroner sanse mat i tarmene og flytte den videre. Scavuzzo antok at glialnavceller også kan føle kraft og instruere andre tarmceller til å trekke seg sammen. Hun fant bevis på at disse navcellene eksisterte ikke bare i tolvfingertarmen, men også i ileum og tykktarmen, noe som tyder på at de sannsynligvis regulerer motiliteten i hele fordøyelseskanalen.

Hun slettet PIEZO2 fra enteriske glia hub-celler i mus, som hun trodde ville få cellene til å miste evnen til å føle kraft. Hun hadde rett: Tarmmotiliteten ble redusert, og matinnholdet bygget seg opp i magen. Men effekten var subtil, noe som gjenspeiler det faktum at andre celler også spiller en rolle i å fysisk flytte delvis fordøyd mat gjennom tarmen, sa Scavuzzo.

Det er mulig at hver involvert celletype kan regulere en annen type sammentrekning, foreslo hun - "eller de kan bare være ytterligere mekanismer som organismer utviklet for å sikre at vi kunne fortsette å fordøye maten vår for å holde oss i live." Det er sannsynligvis mange feilsikre i fordøyelsen fordi det er en så viktig prosess, la hun til.

Eksperimentet ga klare bevis på at, i tillegg til andre celler, kan "gliaceller også føle fysiske krefter" gjennom denne mekanosensoriske kanalen, sa Vassilis Pachnis, leder av laboratoriet for nervesystemutvikling og homeostase ved Francis Crick Institute. Deretter, etter å ha merket endringen i kraft, kan de endre aktiviteten til nevrale kretsløp for å utløse muskelsammentrekninger. "Det er et fantastisk stykke arbeid," sa han.

Hub-celler er bare en av mange glia-undertyper som spiller funksjonelle roller i tarmen. Scavuzzos nye seks undertyper, lagt til disse preget i tidligere forskning, sammen avslører 14 kjente undergrupper av glia over tolvfingertarmen, ileum og tykktarmen. Flere vil sannsynligvis bli oppdaget i årene som kommer, hver med nytt potensial for å bedre forklare hvordan fordøyelsen fungerer og gjøre det mulig for forskere å utvikle behandlinger for en rekke gastrointestinale lidelser.

En smerte i tarmen

Gastrointestinale sykdommer kommer ofte med en dose smerte, i tillegg til forstyrrende fordøyelsesproblemer. Å spise feil mat, eller for mye av den rette, kan forårsake magesmerter. Disse magefølelsene er drevet av enteriske nerveceller, inkludert glia. Fordi glia nå er kjent for å kontrollere aktiviteten til immunceller, mistenkes de for å spille en rolle i mange gastrointestinale lidelser og sykdommer, noe som gjør dem til gode potensielle mål for behandlinger.

For flere år siden fant Pachnis og hans gruppe at glia er blant de første celletypene som reagerer på skade eller betennelse i musetarmen, og at tukling med enteriske gliaceller også kan skape en inflammatorisk respons. I tarmen ser det ut til at glia utfører roller som ligner på ekte immunceller, sa Pachnis, og derfor kan deres funksjonssvikt føre til kroniske autoimmune lidelser og inflammatoriske tarmsykdommer, slik som ulcerøs kolitt og Crohns sykdom. "Gliaceller spiller definitivt en rolle i initieringen, patogenesen og progresjonen av de forskjellige sykdommer i tarmen," sa han.

Glia er sannsynligvis involvert på grunn av deres sentrale rolle i å kommunisere mellom mikrobiomet, immunceller og andre tarmceller. Sunn glia styrker tarmens epitelbarriere, et lag av celler som holder giftstoffer og patogener ute og absorberer næringsstoffer. Men hos pasienter med Crohns sykdom fungerer ikke gliacellene ordentlig, noe som resulterer i en svakere barriere og upassende immunrespons.

"Ulike undertyper av glia kan fungere annerledes eller dysfunksjonere i et bredt spekter av sykdommer og lidelser der motiliteten påvirkes," sa Scavuzzo. De har også vært knyttet til nevrale betennelser, overfølsomhet i organene og til og med nevrondød.

For eksempel oppdaget Gulbransen og teamet hans nylig det glia bidrar til tarmsmerter ved å skille ut molekyler som sensibiliserer nevroner. Dette er sannsynligvis en adaptiv respons ment å trekke tarmens oppmerksomhet til skadelige stoffer for å kaste dem, sa Gulbransen, som som en bivirkning forårsaker smerte.

Resultatene, publisert i dag i Vitenskapssignalering, antyder at målretting mot glia kan bidra til å lindre noe av smerten skapt av inflammatoriske lidelser i tarmen.

Glia selv kan også bli stresset av genetiske problemer, eksponering for metabolitter fra mikrobiomet, dårlig kosthold eller andre faktorer. Fattahi har observert at, uansett årsak, påvirker stresset enterisk glia hele vevet, og noen ganger til og med skader nabonevroner eller rekrutterer immunceller, noe som forårsaker ytterligere betennelse og smerte.

Disse nye studiene i enterisk glia vil gå langt mot å forklare mange gastrointestinale lidelser som forskere har slitt med å forstå og behandle, sa Sharkey. "Jeg er veldig spent på å se hvordan disse cellene har utviklet seg til å bli sentrale skikkelser innen enterisk nevrobiologi gjennom årene."

Det blir stadig klarere at nevronet ikke virker alene i det enteriske systemet, la han til. "Det har disse vakre partnerne i glia som virkelig lar den gjøre sitt på den mest effektive og effektive måten."

Quanta gjennomfører en serie undersøkelser for å tjene publikum bedre. Ta vår biologi leserundersøkelse og du vil bli registrert for å vinne gratis Quanta handelsvarer.