Choroby neurodegeneracyjne, charakteryzujące się postępującą utratą funkcji mózgu, wynikają przede wszystkim z utraty synaptycznej i śmierci komórek nerwowych w ośrodkowym układzie nerwowym. Choroba Alzheimera (AD) jest prawdopodobnie najczęstszą chorobą neurodegeneracyjną prowadzącą do demencji. Etiologia i patogeneza AD nie są w pełni poznane i brakuje skutecznych leków modyfikujących przebieg choroby.
Wcześniejsze prace wykazały, że czynniki genetyczne, środowiskowe i związane z wiekiem, a także zmiany w metabolizmie energetycznym, autofagii i funkcjach synaptycznych przyczyniają się do patogenezy AD. Nowe badanie przeprowadzone przez naukowców z Badania w Scripps i Massachusetts Institute of Technology (MIT) znalazło wskazówkę dotyczącą molekularnej przyczyny Alzheimera. Ta wskazówka może również wyjaśniać, dlaczego kobiety są bardziej narażone na tę chorobę.
Naukowcy odkryli, że mózgi kobiet, które zmarły z powodu tej choroby, miały znacznie większe stężenie dopełniacza C3, niebezpiecznego białka reakcji zapalnej, które zostało poddane modyfikacji chemicznej. Dodatkowo wykazali, że estrogen zazwyczaj chroni przed tworzeniem tego typu dopełniacza C3.
Starszy autor badania Stuart Lipton, lekarz medycyny, doktor nauk medycznych, profesor i przewodniczący Fundacji Step Family na Wydziale Medycyny Molekularnej w Scripps Research, powiedział: „Nasze nowe odkrycia sugerują, że chemiczna modyfikacja składnika układu dopełniacza pomaga w wywoływaniu choroby Alzheimera i może przynajmniej częściowo wyjaśniać, dlaczego choroba ta dotyka głównie kobiety”.
Laboratorium Liptona bada procesy biochemiczne i molekularne, takie jak S-nitrozylacja białka, w wyniku których powstaje zmodyfikowana wersja dopełniacza C3, co może być przyczyną zaburzenia neurodegeneracyjne. Ten proces chemiczny, w wyniku którego powstaje zmodyfikowane „białko SNO”, gdy cząsteczka związana z tlenkiem azotu (NO) łączy się bezpiecznie z atomem siarki (S) na określonym bloku aminokwasowym białek, został po raz pierwszy odkryty przez Liptona i jego współpracowników . Małe skupiska atomów, takie jak NO, często modyfikują białka w komórkach.
Modyfikacje te zazwyczaj aktywują lub dezaktywują funkcje białka docelowego. Ze względu na trudności techniczne S-nitrozylacji poświęcono mniej uwagi niż innym modyfikacjom białek. Mimo to Lipton stawia hipotezę, że „burze SNO” tych białek mogą odgrywać znaczącą rolę w rozwoju choroby Alzheimera i innych chorób. choroby neurodegeneracyjne.
W najnowszym badaniu naukowcy zmierzyli liczbę zmienionych białek u 40 pośmiertnych ludzi mózg z wykorzystaniem zupełnie nowych technik identyfikacji S-nitrozylacji. Mózgi podzielono równo pomiędzy mężczyzn i kobiety, przy czym połowa pochodziła od osób, które zmarły na chorobę Alzheimera, a druga połowa od osób, które nie umarły.
Naukowcy odkryli 1,449 różnych białek, które w tych mózgach uległy S-nitrozylacji. Do najczęściej zmienianych należały liczne białka, które już powiązano z chorobą Alzheimera, w tym dopełniacz C3. Co zaskakujące, w mózgach kobiet chorych na Alzheimera poziom S-nitrozylowanego C3 (SNO-C3) był ponad sześciokrotnie wyższy niż w mózgach mężczyzn chorych na Alzheimera.
Układ dopełniacza jest starszym pod względem ewolucyjnym składnikiem układu odpornościowego człowieka. „Kaskada dopełniacza” obejmuje rodzinę białek, w tym C3, które mogą się wzajemnie aktywować, powodując zapalenie. Od ponad 30 lat naukowcy wiedzą, że w porównaniu z mózgami zdrowymi neurologicznie, mózgi osób chorych na Alzheimera wykazują większą ilość białek dopełniacza i innych wskaźników stanu zapalnego.
Nowsze badania wykazały w szczególności, w jaki sposób białka dopełniacza mogą powodować, że rezydujące w mózgu komórki odpornościowe, zwane mikroglejem, degradują synapsy. Na tych skrzyżowaniach neurony komunikować się ze sobą. Utrata synaps jest istotnym korelatem pogorszenia funkcji poznawczych w chorobie Alzheimera i wielu naukowców obecnie zakłada, że ten mechanizm niszczenia synaps przynajmniej częściowo napędza proces chorobowy.
Dlaczego w mózgach kobiet chorych na Alzheimera występuje większa częstość występowania SNO-C3? Naukowcy postawili hipotezę, że estrogen wyraźnie chroni mózgi kobiet przed S-nitrozylacją C3 i że ochrona ta zostaje utracona, gdy poziom estrogenów gwałtownie spada w okresie menopauzy. Od dawna istnieją dowody na to, że żeński hormon estrogen może w pewnych okolicznościach mieć działanie ochronne na mózg.
Teorię tę potwierdzono w eksperymentach z użyciem hodowanych ludzkich komórek mózgowych, które wykazały, że SNO-C3 wzrasta wraz ze spadkiem poziomu estrogenu (-estradiolu) w wyniku aktywacji enzymu wytwarzającego NO w komórkach mózgowych. Ten wzrost SNO-C3 powoduje degradację synaps przez mikroglej.
Starszy autor badania Stuart Lipton, MD, Ph.D., powiedziany, „Dlaczego kobiety są bardziej narażone na chorobę Alzheimera, od dawna pozostaje tajemnicą, ale uważam, że nasze wyniki stanowią ważny element układanki, która w sposób mechaniczny wyjaśnia zwiększoną podatność kobiet na zagrożenia wraz z wiekiem”.
„Mechanistyczny wgląd w przewagę kobiet w chorobie Alzheimera w oparciu o nieprawidłową S-nitrozylację białka C3”.
Referencje czasopisma:
- Hongmei Yang i in. Mechanistyczny wgląd w przewagę kobiet w chorobie Alzheimera w oparciu o nieprawidłową S-nitrozylację białka C3. Postępy nauki, DOI: 10.1126/sciadv.ade0764
