Inwestowanie w onkologię funkcjonalną

Opublikowane ponownie przez Plato

Obserwuje: 0

„Moc dostosowanej terapii polega na tym, że możemy wyraźniej powiedzieć płatnikom, świadczeniodawcom i pacjentom:„ ten lek nie jest dla wszystkich, ale jest dla ciebie ”. To jest niezwykle potężne”. —John C. Lechleiter, Ph.D., były prezes, prezes i dyrektor generalny Eli Lilly and Company, w komentarzach opublikowanych przez Koalicja Medycyny Spersonalizowanej (PKW)

Paradygmat medycyny precyzyjnej jest potężny – dla pacjentów z rakiem i dla całego ekosystemu onkologicznego. Ponad 50 ukierunkowanych („dostosowanych” lub „opartych na genomie”) leków onkologicznych zostało zatwierdzonych przez FDA do użytku klinicznego od lat 1990. rosnący zasięg płatników profilowania genomowego guza. Ta fala zatwierdzeń terapii celowanych rozpoczęła się od leków o ogromnym wpływie, takich jak trastuzumab w 1998 r. na raka piersi HER2+, imatinib w 2001 r. na przewlekłą białaczkę szpikową i erlotynib w 2004 r. serii ostatnich zezwoleń tylko w pierwszym kwartale tego rokuwe wskazaniach od chłoniaka przez raka jelita grubego do podtypów raka endometrium (z niedoborem naprawy niedopasowanych zasad lub dMMR). Tempo innowacji terapeutycznych zapiera dech w piersiach.

Problem dopasowania terapii pacjent <> w onkologii

A jednak pacjenci i ich zespoły opiekuńcze również muszą stawić czoła kilku trudnym warunkom. Mediana wskaźnika odpowiedzi dla wszystkich nowych terapii onkologicznych zatwierdzonych w ciągu ostatnich dwóch dekad wynosi zaledwie 41%tylko około 25% wszystkich pacjentów z rakiem kwalifikuje się do terapii „opartej na genomie” na podstawie zmian DNA w ich guzach, a odsetek wszystkich pacjentów z rakiem, którzy rzeczywiście odniosą korzyść z zatwierdzonej terapii opartej na genomie, wynosi prawdopodobnie nadal poniżej 15%.

W praktyce stale rośnie liczba zastosowań poza wskazaniami rejestracyjnymi, a wskazania do istniejących terapii celowanych stale się rozszerzają. Ale w przypadku większości pacjentów z rakiem nie mamy możliwości dowiedzenia się, czy zareagują na daną terapię… dopóki faktycznie nie otrzymają terapii.

W przypadku większości pacjentów z rakiem nie mamy możliwości dowiedzenia się, czy zareagują na daną terapię… aż do chwili, gdy faktycznie otrzymają terapię.

Postaw się dziś w sytuacji pacjenta z rakiem w zaawansowanym stadium. Być może słyszałeś, że opracowano wiele nowych leków przeciwnowotworowych – świetna wiadomość, ale masz ograniczoną liczbę strzałów na bramkę i tak naprawdę zależy ci tylko na lekach, które faktycznie będą dla ciebie skuteczne. Aby dowiedzieć się, czy niektóre leki mogą być dla ciebie skuteczne, twój onkolog może zaoferować kompleksowe profilowanie genetyczne (CGP) twojego guza, ale istnieje> 75% szans, że w tym teście nie zostanie znalezione nic, co można by dla ciebie zaskarżyć. Załóżmy, że jesteś jednym z 3 na 4 pacjentów, u których sekwencjonowanie DNA nie wskazuje na konkretny wybór terapii. Zastanawiasz się: czy mój rak też nie ma piętę achillesową? Czy jeden z tych nowo zatwierdzonych ukierunkowanych leków przeciwnowotworowych może działać przeciwko mojemu nowotworowi? Jak moglibyśmy się tego dowiedzieć – szybko i dokładnie – tak żebym nie musiał tracić czasu na próby terapii, które nie działają?

Jest to również zagadka dla szerszej społeczności onkologicznej. Na przykład onkolodzy medyczni często wybierają między dwiema lub więcej opcjami leczenia, które mogą mieć podobne dowody potwierdzające w skali populacji, ale mogą mieć bardzo różną skuteczność u poszczególnych pacjentów. Płatnicy lub firmy ubezpieczeniowe często ponoszą koszty terapii, które mają być wypróbowane empirycznie przez kilka miesięcy, tylko po to, by później dowiedzieć się, że pacjent mógł nie otrzymać żadnej korzyści lub, co gorsza, doświadczyć (kosztownej) toksyczności. A dla firm biofarmaceutycznych poszukujących nowych leków przeciwnowotworowych, podział pacjentów na grupy według prawdopodobieństwa odpowiedzi jest przełomem w rozwoju klinicznym, skracającym zarówno czas, jak i koszty wprowadzania nowych terapii dla pacjentów.

Krótko mówiąc, z każdej perspektywy nadal mamy dokuczliwy pacjent <> problem z dopasowaniem terapii w onkologii. A ten „problem” tylko się pogłębia, ponieważ arsenał terapii celowanej wciąż rośnie. A gdyby zamiast tego można było przekształcić to w ogromną szansę?

Nadal mamy dokuczliwy pacjent <> problem z dopasowaniem terapii w onkologii.

Budowanie platformy danych z myślą o przyszłości funkcjonalnej

Jeśli translacyjne badania onkologiczne nauczyły nas czegokolwiek w ciągu ostatnich kilku dekad, to tego, że rak jest kreatywny. Komórki nowotworowe mogą znaleźć sposoby na dokooptowanie normalnej funkcji i wykorzystanie ścieżek na tak wiele różnych sposobów w celu uzyskania korzyści. Jak się dowiedzieliśmy, mechanizmy te nie zawsze są zakodowane w zmianach DNA – mogą przejawiać się w zmianach epigenetycznych, zmianach na poziomie RNA, zmianach splicingu, zmianach konformacyjnych białek i lista jest długa. W związku z tym, chociaż rozczarowujące jest to, że sekwencjonowanie DNA nowotworu zapewnia klarowność umożliwiającą podjęcie działań tylko 1 na 4 pacjentów, nie jest to zasadniczo zaskakujące.

Co by było, gdybyśmy mogli zbadać rzeczywistość funkcja genu (w porównaniu z samą sekwencją genu) różnych celów w komórkach nowotworowych pacjenta? Co by było, gdybyśmy mogli znaleźć funkcjonalną piętę achillesową raka każdego pacjenta przed przepisaniem terapii? Podczas gdy wiele zespołów zbudowało różne ex vivo (poza organizmem) testy diagnostyczne, w których komórki nowotworowe są eksponowane na panel leków, żaden nie jest obecnie stosowany w rutynowej praktyce, a niewiele z nich oferuje mechanistyczny wgląd w precyzyjne ścieżki funkcjonalne od których może zależeć guz pacjenta.

Wprowadź funkcję Onkologia. Zespół buduje pierwszą w historii platformę danych funkcjonalnej onkologii w świecie rzeczywistym, stale rosnący i ewoluujący zestaw danych pierwotnych komórek nowotworowych pacjentów, które zostały szeroko sprofilowane w celu zidentyfikowania zależności funkcjonalnych specyficznych dla pacjenta: genów, białek i szlaków, do których pacjenci poszczególne guzy są uzależnione. Gdybyśmy mogli poznać te informacje na temat raka każdego pacjenta we właściwym momencie ich klinicznej podróży, pojawiające się możliwości byłyby nieograniczone. „Problem” zbyt wielu dostępnych terapii celowanych nagle staje się szansą: profilowanie funkcjonalne może prowadzić do spersonalizowanego wyboru terapii w klinice, inteligentnego ponownego zastosowania i wykorzystania pozarejestracyjnego wielu już zatwierdzonych leków oraz inteligentniejszego rozwoju przedklinicznego i klinicznego nowatorskich leków onkologicznych w całej naszej branży.

Zespół buduje pierwszą w historii platformę danych funkcjonalnej onkologii w świecie rzeczywistym.

CRISPR znów atakuje

W jaki więc sposób Function Oncology uczy się funkcjonalnych zależności guza pacjenta? Na początek wykorzystują narzędzia CRISPR w bardzo kreatywny sposób. W ciągu ostatniej dekady technologia CRISPR podbiła bioświat, a nawet popularną naukę, wywołując falę ekscytacji programowalna medycyna firm, utworzenie wielu firm zajmujących się platformami biotechnologicznymi oraz nawet nagrodę Nobla.

Ale jak wie wielu przedstawicieli środowisk akademickich i biofarmaceutycznych, niektóre z najbardziej transformacyjnych skutków możliwości CRISPR były odczuwalne w badaniach przedklinicznych: zdolność do zakłócania (nokautowania, tłumienia, a nawet aktywacji) funkcji pojedynczego genu w komórkach z znane tło genetyczne zmienia reguły gry, ponieważ może ściśle naśladować („fenokopię”) to, co może mieć na celu lek terapeutyczny. Funkcjonalne ekrany genomowe CRISPR – perturbacje w dużym panelu genów w celu identyfikacji nowych celów lub modyfikatorów genów – są obecnie najnowocześniejszą możliwością w wielu nowoczesnych firmach biotechnologicznych, ale Function Oncology idzie o kilka kroków dalej: do pierwotnych komórek rakowych pacjenta, na przykład diagnostyce i zastosowaniu klinicznym w świecie rzeczywistym. Jak wyjaśnili mi założyciele Function Oncology, czasami CRISPR jest terapią – ale tutaj być może CRISPR może pomóc nam wybrać odpowiednią terapię dla właściwych pacjentów. Ta wizja — świeże spojrzenie na „biologicznie zaprojektowaną przyszłość” — wydała nam się inspirująca.

Zespół FxOnc: bliźniacy, technolodzy, niestrudzenie skupieni na pacjencie

Były współpracownik Flatiron / Foundation Medicine, Alex Parker, jako pierwszy przedstawił nas założycielom Function Oncology (FxOnc). Wspomniał o zespole, trzymając w napięciu: „…Mam przeczucie, że naprawdę spodoba ci się rozmowa z nimi”. Jak sugerują nasze uśmiechy poniżej (wspomnienie z dnia, w którym zgodziliśmy się pracować razem!), okazało się to prawdą.

Srinath i Hari, obaj lekarze-naukowcy ze stopniem doktora medycyny i doktoratu, są swego rodzaju współpracownikami przez całe życie – bracia bliźniacy! ) w San Diego przed rozpoczęciem Function Oncology. Wnoszą unikalne połączenie znajomości i doświadczenia w medycynie klinicznej, naukach podstawowych oraz badaniach i rozwoju terapeutycznym. Podobnie jak wiele naszych najlepszych zespołów start-upowych, są zadziorni, ale także rygorystyczni, ambitni i niestrudzenie skoncentrowani na pacjencie.

Oto masowe pomnożenie liczby pacjentów z rakiem, którym nasze terapie mogą dać nadzieję. Jesteśmy zaszczyceni, że możemy współpracować z zespołem Function Oncology w ich misji rozwijania nowego, spersonalizowanego paradygmatu onkologii.

***

Wyrażone tutaj poglądy są poglądami poszczególnych cytowanych pracowników AH Capital Management, LLC („a16z”) i nie są poglądami a16z ani jej podmiotów stowarzyszonych. Niektóre informacje w nim zawarte zostały pozyskane ze źródeł zewnętrznych, w tym od spółek portfelowych funduszy zarządzanych przez a16z. Chociaż pochodzi ze źródeł uważanych za wiarygodne, a16z nie zweryfikowała niezależnie takich informacji i nie składa żadnych oświadczeń dotyczących trwałej dokładności informacji lub ich adekwatności w danej sytuacji. Ponadto treści te mogą zawierać reklamy osób trzecich; a16z nie przeglądał takich reklam i nie popiera żadnych zawartych w nich treści reklamowych.

Te treści są udostępniane wyłącznie w celach informacyjnych i nie należy ich traktować jako porady prawnej, biznesowej, inwestycyjnej lub podatkowej. Powinieneś skonsultować się w tych sprawach z własnymi doradcami. Odniesienia do jakichkolwiek papierów wartościowych lub aktywów cyfrowych służą wyłącznie celom ilustracyjnym i nie stanowią rekomendacji inwestycyjnej ani oferty świadczenia usług doradztwa inwestycyjnego. Ponadto treść ta nie jest skierowana ani przeznaczona do użytku przez jakichkolwiek inwestorów lub potencjalnych inwestorów iw żadnym wypadku nie można na nich polegać przy podejmowaniu decyzji o zainwestowaniu w jakikolwiek fundusz zarządzany przez a16z. (Oferta inwestycji w fundusz a16z zostanie złożona wyłącznie na podstawie memorandum dotyczącego oferty prywatnej, umowy subskrypcyjnej i innej odpowiedniej dokumentacji takiego funduszu i należy ją przeczytać w całości.) Wszelkie inwestycje lub spółki portfelowe wymienione, wymienione lub opisane nie są reprezentatywne dla wszystkich inwestycji w pojazdy zarządzane przez a16z i nie można zapewnić, że inwestycje będą opłacalne lub że inne inwestycje dokonane w przyszłości będą miały podobne cechy lub wyniki. Lista inwestycji dokonanych przez fundusze zarządzane przez Andreessena Horowitza (z wyłączeniem inwestycji, w przypadku których emitent nie wyraził zgody na publiczne ujawnienie przez a16z oraz niezapowiedzianych inwestycji w aktywa cyfrowe będące w obrocie publicznym) jest dostępna pod adresem https://a16z.com/investments /.

Wykresy i wykresy zamieszczone w niniejszym dokumencie służą wyłącznie celom informacyjnym i nie należy na nich polegać przy podejmowaniu jakichkolwiek decyzji inwestycyjnych. Wyniki osiągnięte w przeszłości nie wskazują na przyszłe wyniki. Treść mówi dopiero od wskazanej daty. Wszelkie prognozy, szacunki, prognozy, cele, perspektywy i/lub opinie wyrażone w tych materiałach mogą ulec zmianie bez powiadomienia i mogą się różnić lub być sprzeczne z opiniami wyrażanymi przez innych. Dodatkowe ważne informacje można znaleźć na stronie https://a16z.com/disclosures.