Nanocząsteczki piezoelektryczne zapewniają głęboką stymulację mózgu bez inwazyjnej operacji

Głęboka stymulacja mózgu (DBS), w której elektrody wszczepiane do mózgu dostarczają impulsy elektryczne do określonych celów, jest skutecznym leczeniem klinicznym kilku schorzeń neurologicznych. DBS jest obecnie stosowany w leczeniu zaburzeń ruchowych, takich jak choroba Parkinsona, drżenie samoistne i dystonia, a także w stanach, takich jak padaczka i zaburzenia obsesyjno-kompulsyjne. Leczenie wymaga jednak operacji mózgu w celu wprowadzenia elektrod stymulujących, co może powodować liczne skutki uboczne.

Aby wyeliminować potrzebę inwazyjnych operacji, naukowcy z Pohang University of Science and Technology (POSTECH) w Korei opracowują nieinwazyjną strategię stymulacji neuronów opartą na piezoelektrycznych nanocząstkach. Nanocząsteczki pełnią dwie funkcje – przejściowe otwarcie bariery krew-mózg (BBB) ​​i stymulację uwalniania dopaminy – obie kontrolowane przez zewnętrzne skupione ultradźwięki.

Nanocząsteczki piezoelektryczne są interesujące jako stymulatory nerwowe, ponieważ w odpowiedzi na bodźce zewnętrzne, takie jak na przykład ultradźwięki, odkształcają się i wytwarzają prąd stały. Naukowcy proponują, aby prąd ten można następnie wykorzystać do stymulacji neuronów dopaminergicznych w celu uwolnienia neuroprzekaźników.

Jednym z kluczowych wyzwań jest dostarczanie nanocząsteczek do mózgu, a konkretnie, jak przenieść je przez BBB. Aby to osiągnąć, naukowcy zwrócili się ku tlenkowi azotu (NO), wysoce reaktywnej cząsteczce, która wykazuje potencjał do zakłócania BBB. Zaprojektowali system wielofunkcyjny, opisany w Charakterystyka inżynierii biomedycznej, zawierający nanocząsteczkę tytanianu baru powleczoną uwalniającym NO BNN6 i polidopaminą (pDA). W odpowiedzi na ultradźwięki te nanocząstki powinny generować zarówno NO, jak i prąd stały.

Aby przetestować ich podejście, główny autor Won Dzong Kima i współpracownicy najpierw zbadali zdolność nanocząstek do uwalniania NO. W odpowiedzi na 5 s zogniskowanych ultradźwięków (HIFU) nanocząsteczki natychmiast uwolniły NO. Ocenili również zachowanie piezoelektryczne przy użyciu układu patch-clamp. Podczas gdy rozpuszczalnik bez nanocząstek powleczonych pDA nie wykazywał skoków prądu, w obecności nanocząstek obserwowano charakterystyczne skoki prądu o intensywności proporcjonalnej do intensywności ultradźwięków.

Przypuszcza się, że DBS elektrycznie stymuluje układ nerwowy poprzez otwieranie Ca²⁺ kanałów pobliskich neuronów, a następnie przyspieszenie uwalniania neuroprzekaźnika w synapsie. Aby zbadać, czy prąd generowany przez nanocząsteczki może zapewnić podobną stymulację neuronów, zespół monitorował Ca²⁺ dynamika komórek neuronopodobnych. Wewnątrzkomórkowe Ca²⁺ stężenie znacząco wzrosło w komórkach otrzymujących zarówno nanocząsteczki, jak i ultradźwięki, podczas gdy same ultradźwięki lub nanocząsteczki nie miały żadnego efektu.

Komórki traktowane nanocząsteczkami stymulowanymi ultradźwiękami również generowały zwiększone pozakomórkowe stężenie dopaminy, co wskazuje na Ca²⁺ uwalnianie neuroprzekaźników za pośrednictwem napływu. Ponownie, nie zaobserwowano żadnych znaczących zmian ani w przypadku samych ultradźwięków, ani samych nanocząstek. Testy z użyciem niepiezoelektrycznych nanocząstek wykazały nieznaczne zmiany Ca²⁺ napływ i uwalnianie neuroprzekaźników, co wskazuje, że efekty te powstają głównie w odpowiedzi na stymulację piezoelektryczną.

Następnie naukowcy przeprowadzili serię in vivo studia. Aby zbadać otwieranie BBB za pośrednictwem NO, wstrzyknęli myszom dożylnie nanocząsteczki piezoelektryczne uwalniające NO, a następnie zastosowali HIFU do docelowych miejsc w mózgu pod kontrolą USG.

Dwie godziny po wstrzyknięciu, transmisyjna mikroskopia elektronowa ujawniła znacznie większe ilości nanocząstek zgromadzonych w mózgach zwierząt w porównaniu z grupami kontrolnymi, wykazując, że uwolnienie NO tymczasowo zakłóciło ścisłe połączenia w BBB. Naukowcy wykazali również, że 2 godziny po zastosowaniu HIFU BBB nie był już przepuszczalny, potwierdzając, że zakłócenie BBB za pośrednictwem NO jest tylko tymczasowe.

Na koniec zespół ocenił efekty terapeutyczne nanocząstek przy użyciu mysiego modelu choroby Parkinsona. Myszom wstrzyknięto nanocząsteczki, a następnie wielokrotnie zastosowano HIFU w jądrze podwzgórza (miejsce docelowe DBS zatwierdzone przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków), aby przywrócić poziom dopaminy w mózgu.

DBS wykorzystujący nanocząsteczki napędzane ultradźwiękami poprawił funkcje behawioralne zwierząt, w tym koordynację ruchową i aktywność lokomotoryczną. Myszy wykazywały stopniową poprawę funkcji motorycznych przy codziennej stymulacji HIFU przez 10 dni, a aktywność lokomotoryczna prawie przywrócona do dnia 16. Zespół przypuszcza, że ​​nanocząsteczki piezoelektryczne indukowały uwalnianie neuroprzekaźników, co znacznie łagodziło objawy choroby Parkinsona, nie powodując żadnej znaczącej toksyczności .

„Mamy nadzieję, że reagujące na ultradźwięki piezoelektryczne nanocząsteczki uwalniające NO mogą być dalej rozwijane w minimalnie inwazyjne metody terapeutyczne w leczeniu chorób neurodegeneracyjnych” – podsumowują.

Grupa prowadzi obecnie podstawowe badania w celu ustalenia mechanizmów leżących u podstaw otwierania BBB za pośrednictwem NO. „Opracowujemy również materiały modulujące NO nowej generacji, aby zmaksymalizować ich zastosowanie kliniczne, jednocześnie minimalizując niepożądane skutki uboczne” — wyjaśnia pierwszy autor Taejeong Kim.