W „drugim mózgu” jelit pojawiają się kluczowi agenci zdrowia | Magazyn Quanta

Od momentu połknięcia kęsa jedzenia do chwili jego opuszczenia przez organizm jelita ciężko pracują, aby przetworzyć ten dziwny materiał zewnętrzny. Musi rozbić kawałki na małe kawałki. Musi odróżniać zdrowe składniki odżywcze od toksyn czy patogenów i wchłaniać tylko to, co jest korzystne. A wszystko to podczas przenoszenia częściowo przetworzonej żywności w jedną stronę przez różne fabryki trawienia – jamę ustną, przełyk, żołądek, przez jelita i na zewnątrz.

„Do przeżycia potrzebne jest trawienie” – stwierdził Marisy Scavuzzo, pracownik naukowy ze stopniem doktora na Uniwersytecie Case Western Reserve w Ohio. „Robimy to codziennie, ale jeśli naprawdę się nad tym zastanowić, brzmi to bardzo obco i obco”.

Rozkład żywności wymaga koordynacji pomiędzy dziesiątkami typów komórek i wieloma tkankami – od komórek mięśniowych i komórek układu odpornościowego po naczynia krwionośne i limfatyczne. Na czele tych wysiłków stoi własna sieć komórek nerwowych jelit, znana jako jelitowy układ nerwowy, która przeplata ściany jelit od przełyku do odbytnicy. Sieć ta może funkcjonować niemal niezależnie od mózgu; w istocie dzięki swojej złożoności zyskał przydomek „drugiego mózgu”. I podobnie jak mózg składa się z dwóch rodzajów komórek układu nerwowego: neuronów i glejów.

Glej, niegdyś uważany za zwykły klej wypełniający przestrzeń między neuronami, był w dużej mierze ignorowany w mózgu przez większą część XX wieku. Bez wątpienia neurony były komórkami, które sprawiały, że coś się działo: poprzez sygnalizację elektryczną i chemiczną materializują nasze myśli, uczucia i działania. Jednak w ciągu ostatnich kilku dekad gliowie porzucili swoją tożsamość biernych sług. Neurolodzy coraz częściej odkrywamy że glej odgrywa fizjologiczne role w mózgu i układzie nerwowym, które kiedyś wydawały się zarezerwowane dla neuronów.

Podobne obliczenia glejowe zachodzą obecnie w jelitach. Szereg badań wskazało na różnorodne aktywne role, jakie glej jelitowy odgrywa w trawieniu, wchłanianiu składników odżywczych, przepływie krwi i odpowiedziach immunologicznych. Inne ujawniają różnorodność komórek glejowych występujących w jelitach i sposób, w jaki każdy typ może dostroić system w nieznany wcześniej sposób. W jednym z niedawnych badań, jeszcze nie recenzowanych, zidentyfikowano nowy podzbiór komórek glejowych, które wyczuwają pokarm przemieszczający się w przewodzie pokarmowym, dając sygnał tkance jelitowej, aby się kurczyła i przemieszczała po drodze.

Glej jelitowy „wydaje się znajdować na styku wielu różnych typów tkanek i procesów biologicznych” – stwierdził Seyedeh Faranak Fattahi, adiunkt komórkowej farmakologii molekularnej na Uniwersytecie Kalifornijskim w San Francisco. „Łączą wiele punktów między różnymi rolami fizjologicznymi”.

Obecnie łączy się je z określonymi zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi i objawami bólowymi. Zrozumienie różnych ról, jakie odgrywają w jelitach, może mieć kluczowe znaczenie w opracowywaniu metod leczenia – powiedział Scavuzzo. „Mamy nadzieję, że jest to początek renesansu komórek glejowych w jelitach”.

Glia Zrób wszystko

Naukowcy wiedzieli o glejach jelitowych od ponad wieku, ale do niedawna nikt nie miał narzędzi do ich badania. Naukowcy mogliby badać neurony, zbierając wyzwalane przez nie potencjały czynnościowe. Jednak w porównaniu z neuronami komórki glejowe są elektrofizjologicznie „nudne” – stwierdził Briana Gulbransena, profesor nadzwyczajny neurologii na Uniwersytecie Stanowym Michigan. Oprócz kilku raportów wskazujących na ich rolę w utrzymaniu zdrowej tkanki jelitowej, pozostają one niedostatecznie zbadane i niedoceniane.

Zmieniło się to mniej więcej w ciągu ostatniej dekady. Nowe narzędzia, które pozwalają naukowcom manipulować aktywnością genów w glejach lub wizualizować je na różne sposoby, „dramatycznie zmieniły sposób, w jaki patrzymy na jelitowy układ nerwowy” – mówi Keitha Sharkeya, profesor fizjologii i farmakologii na Uniwersytecie w Calgary. Na przykład obrazowanie wapnia, metoda opracowana przez Gulbransena podczas jego stażu podoktorskiego w laboratorium Sharkeya, umożliwiła im analizę aktywności glejowej poprzez śledzenie poziomu wapnia w komórkach.

Dzięki niektórym z tych nowszych technologii naukowcy wiedzą teraz, że glej jelitowy jako jeden z pierwszych reaguje na urazy lub stany zapalne tkanki jelitowej. Pomagają utrzymać barierę jelitową, która zapobiega przedostawaniu się toksyn. Pośredniczą w skurczach jelit, które umożliwiają przepływ pokarmu przez przewód pokarmowy. Glej reguluje komórki macierzyste w zewnętrznej warstwie jelita i ma kluczowe znaczenie dla regeneracji tkanek. Rozmawiają z mikrobiomem, neuronami i komórkami układu odpornościowego, zarządzając i koordynując ich funkcje.

„Uważamy, że robią wszystko” – powiedział Gulbransen. „Im więcej ludzie się o nich dowiadują, tym mniej zaskakujące jest to, że pełnią tak różnorodne role”.

Mogą także przełączać się między rolami. Wykazano, że zmieniają swoją tożsamość, przechodząc z jednego typu komórek glejowych na inny, w naczyniach laboratoryjnych – jest to przydatna umiejętność w stale zmieniającym się środowisku jelitowym. Są „niezwykle dynamiczni, zdolni do wykonywania tak wielu różnych rzeczy, pracując w tym niezwykle zmiennym i złożonym środowisku” – powiedział Scavuzzo.

Mimo rosnącego zainteresowania glejami w jelitowym układzie nerwowym, naukowcy tacy jak Scavuzzo muszą jeszcze odpowiedzieć na dość podstawowe pytania – na przykład, ile rodzajów glejów jelitowych w ogóle istnieje.

Siła, z którą należy się liczyć

Scavuzzo zafascynowała się trawieniem już w dzieciństwie, kiedy była świadkiem problemów zdrowotnych swojej matki spowodowanych wrodzonym skróceniem przełyku. Obserwowanie, jak jej matka przechodzi komplikacje żołądkowo-jelitowe, zmusiło Scavuzzo do zbadania jelit w wieku dorosłym, aby znaleźć metody leczenia dla pacjentów takich jak jej mama. „Dorastałam, wiedząc i rozumiejąc, że te rzeczy są ważne” – powiedziała. „Im więcej wiemy, możemy lepiej interweniować”.

W 2019 r., kiedy Scavuzzo rozpoczęła badania podoktorskie w Case Western pod kierunkiem Paweł Tezar, światowy ekspert w dziedzinie biologii glejów, wiedziała, że ​​chce odkryć różnorodność glejów jelitowych. Jako jedyny naukowiec w laboratorium Tesara badający jelita, a nie mózg, często żartowała ze swoimi kolegami, że bada bardziej złożony narząd.

Przez pierwszy rok miała ogromne trudności z mapowaniem poszczególnych komórek w jelitach, co okazało się trudnym środowiskiem badawczym. Szczególnie trudny był początek jelita cienkiego, czyli dwunastnicy, na której skupiała swoje badania. Kwaśna żółć i soki trawienne dwunastnicy spowodowały rozkład RNA – materiału genetycznego, który zawierał wskazówki dotyczące tożsamości komórek, przez co jego ekstrakcja była prawie niemożliwa. Jednak w ciągu następnych kilku lat wypracowała nowe metody pracy nad delikatnym systemem.

Metody te pozwoliły jej „po raz pierwszy rzucić okiem na różnorodność komórek glejowych” we wszystkich tkankach dwunastnicy, powiedziała Scavuzzo. W czerwcu w artykule opublikowanym na serwerze preprintów biorxiv.org, który nie został jeszcze zrecenzowany, poinformowała o odkryciu przez swój zespół sześć podtypów komórek glejowych, w tym jedną, którą nazwali „komórkami centralnymi”.

Komórki piasty wykazują ekspresję genów kanału mechanosensorycznego zwanego PIEZO2 — białka błonowego wyczuwającego siłę, które zwykle występuje w tkankach reagujących na dotyk fizyczny. Inni badacze niedawno znalezione PIEZO2 obecny w niektórych neuronach jelitowych; kanał pozwala neuronom wyczuwać pokarm w jelitach i przemieszczać go. Scavuzzo wysunął hipotezę, że komórki piasty glejowej mogą również wyczuwać siłę i instruować inne komórki jelitowe, aby się kurczyły. Znalazła dowody na to, że te komórki macierzyste istniały nie tylko w dwunastnicy, ale także w jelicie krętym i okrężnicy, co sugeruje, że prawdopodobnie regulują motorykę w całym przewodzie pokarmowym.

Usunęła PIEZO2 z komórek glejowych jelit u myszy, co jej zdaniem spowodowałoby, że komórki utraciłyby zdolność wyczuwania siły. Miała rację: motoryka jelit zwolniła, a zawartość pokarmu gromadziła się w żołądku. Jednak efekt był subtelny, co odzwierciedla fakt, że inne komórki również odgrywają rolę w fizycznym przemieszczaniu częściowo strawionego pokarmu przez jelita, powiedział Scavuzzo.

Zasugerowała, że ​​możliwe jest, że każdy zaangażowany typ komórek może regulować inny rodzaj skurczu – „lub mogą to być po prostu dodatkowe mechanizmy wyewoluowane przez organizmy, aby zapewnić nam dalsze trawienie pożywienia, aby pozostać przy życiu”. Dodała, że ​​prawdopodobnie istnieje wiele niezawodnych rozwiązań w procesie trawienia, ponieważ jest to tak ważny proces.

Eksperyment dostarczył wyraźnych dowodów na to, że oprócz innych komórek „komórki glejowe mogą również wyczuwać siły fizyczne” za pośrednictwem tego kanału mechanosensorycznego, mówi Wasilis Pachnis, kierownik laboratorium rozwoju układu nerwowego i homeostazy w Instytucie Francisa Cricka. Następnie, wyczuwszy zmianę siły, mogą przesunąć aktywność obwodów nerwowych, aby wywołać skurcze mięśni. „To wspaniałe dzieło” – powiedział.

Komórki piasty są tylko jednym z wielu podtypów glejowych, które odgrywają funkcjonalną rolę w jelitach. Dodano do nich sześć nowych podtypów Scavuzzo scharakteryzowane w poprzednich badaniach, razem ujawniają 14 znanych podgrup glejów w dwunastnicy, jelicie krętym i okrężnicy. W nadchodzących latach prawdopodobnie odkryje się ich więcej, a każdy z nich będzie miał nowy potencjał lepszego wyjaśnienia działania trawienia i umożliwienia naukowcom opracowania metod leczenia różnych zaburzeń żołądkowo-jelitowych.

Ból jelit

Choroby żołądkowo-jelitowe często wiążą się z bólem, a także z uciążliwymi problemami trawiennymi. Jedzenie niewłaściwego lub zbyt dużej ilości prawidłowego jedzenia może powodować ból brzucha. Te odczucia jelitowe są napędzane przez jelitowe komórki nerwowe, w tym glej. Ponieważ obecnie wiadomo, że glej kontroluje aktywność komórek odpornościowych, podejrzewa się, że odgrywa on rolę w wielu zaburzeniach i chorobach żołądkowo-jelitowych, co czyni go dobrym potencjalnym celem leczenia.

Kilka lat temu Pachnis i jego grupa odkryli, że glej jest jednym z pierwszych typów komórek, który reaguje na uraz lub stan zapalny w jelicie myszy i że manipulowanie jelitowymi komórkami glejowymi może również wywołać reakcję zapalną. Wydaje się, że w jelitach glej pełni role podobne do prawdziwych komórek odpornościowych, powiedział Pachnis, dlatego ich dysfunkcja może prowadzić do przewlekłych chorób autoimmunologicznych i choroby zapalne jelittakie jak wrzodziejące zapalenie jelita grubego i choroba Leśniowskiego-Crohna. „Komórki glejowe z pewnością odgrywają rolę w inicjacji, patogenezie i postępie różnych chorób jelit” – powiedział.

Gleje są prawdopodobnie zaangażowane ze względu na ich kluczową rolę w komunikacji między mikrobiomem, komórkami odpornościowymi i innymi komórkami jelit. Zdrowy glej wzmacnia barierę nabłonkową jelit – warstwę komórek, która chroni przed toksynami i patogenami oraz wchłania składniki odżywcze. Jednak u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna komórki glejowe nie działają prawidłowo, co skutkuje słabszą barierą i niewłaściwą odpowiedzią immunologiczną.

„Różne podtypy glejów mogą funkcjonować odmiennie lub nieprawidłowo w przypadku szerokiego zakresu chorób i zaburzeń, które wpływają na ruchliwość” – powiedział Scavuzzo. Powiązano je również z zapaleniem nerwów, nadwrażliwością narządów, a nawet śmiercią neuronów.

Na przykład niedawno odkrył to Gulbransen i jego zespół glejowe przyczyniają się do bólu jelit poprzez wydzielanie cząsteczek uwrażliwiających neurony. Jest to prawdopodobnie reakcja adaptacyjna, mająca na celu zwrócenie uwagi jelit na szkodliwe substancje w celu ich usunięcia, powiedział Gulbransen, co jako efekt uboczny powoduje ból.

Wyniki, opublikowane dzisiaj w Sygnalizacja naukowasugerują, że celowanie w glej może pomóc złagodzić część bólu wywołanego chorobami zapalnymi jelit.

Same glejy mogą również być zestresowane problemami genetycznymi, narażeniem na metabolity z mikrobiomu, złą dietą lub innymi czynnikami. Fattahi zaobserwował, że niezależnie od przyczyny, zestresowany glej jelitowy wpływa na całą tkankę, a czasami nawet uszkadza sąsiadujące neurony lub rekrutuje komórki odpornościowe, powodując dodatkowy stan zapalny i ból.

Te nowe badania nad glejami jelitowymi w dużym stopniu przyczynią się do wyjaśnienia wielu zaburzeń żołądkowo-jelitowych, które badacze mają trudności ze zrozumieniem i leczeniem, powiedział Sharkey. „Jestem naprawdę podekscytowany możliwością zobaczenia, jak te komórki ewoluowały, stając się na przestrzeni lat głównymi postaciami w neurobiologii jelitowej”.

Staje się coraz bardziej oczywiste, że neuron w układzie jelitowym nie działa sam – dodał. „Ma tych pięknych partnerów w glia, którzy naprawdę pozwalają mu wykonywać swoje zadania w najbardziej wydajny i skuteczny sposób”.

Quanta przeprowadza serię ankiet, aby lepiej służyć naszym odbiorcom. Weź nasze ankieta czytelnicza biologii i zostaniesz wpisany, aby wygrać za darmo Quanta towar.