Jednorazowa terapia genowa CRISPR ma na celu zapobieganie atakom serca

Za kilka miesięcy, odważne badanie kliniczne może zasadniczo obniżyć ryzyko zawału serca u osób najbardziej wrażliwych. Jeśli wszystko pójdzie dobrze, wystarczy jeden strzał.

To nie jest zwykły strzał. Proces, prowadzony przez Terapie werwe, firma biotechnologiczna z siedzibą w Massachusetts, będzie jedną z pierwszych, która przetestuje edytory baz genetycznych bezpośrednio w ludzkim ciele. Wariant narzędzia do edycji genów CRISPR-Cas9, edytory baz wzbiły się w sławę, gdy po raz pierwszy wprowadzony za ich skuteczność w zastępowaniu pojedynczych liter genetycznych bez zrywania delikatnych nici DNA. Ponieważ jest bezpieczniejszy niż klasyczna wersja CRISPR, nowe narzędzie wzbudziło nadzieję, że będzie można je wykorzystać do leczenia chorób genetycznych.

Zauważył to dyrektor generalny firmy Verve, dr Sekar Kathiresan. Kardiolog z Uniwersytetu Harvarda, Kathiresan, zastanawiał się, czy edytowanie baz może pomóc w rozwiązaniu jednego z głównych zabójców naszych czasów: zawałów serca. Wydawało się, że to idealny przypadek testowy. Znamy jedną główną przyczynę ataków serca — wysoki poziom cholesterolu, zwłaszcza wersję zwaną LDL-C (cholesterol lipoprotein o niskiej gęstości). Znamy również kilka głównych genów, które kontrolują jego poziom. I – co najważniejsze – znamy zamianę liter DNA, która teoretycznie może drastycznie obniżyć poziom LDL-C, a tym samym zmniejszyć ryzyko zawałów serca.

Jest tylko jeden problem: nie wiemy, jak redaktorzy bazy będą się zachowywać w żywym ludzkim ciele.

Taniec cholesterolu

LDL-C jest jak tłusty kawałek gumy do żucia z odrobiną białka. Zwykle wiruje we krwi i ostatecznie jest wciągany do wnętrza komórek w przypominających bąbelki „statkach” i zjadany w wypełnionym kwasem przedziale (tak , biologia komórki jest niesamowicie dziwna). Voilá – krwioobieg ma mniej tłustej mazi.

Aby tak się stało, LDL-C musi zadokować się w komórce. Punkt dokowania jest trafnie nazwany LDLR, gdzie „R” oznacza receptor. Podobnie jak wydajna stocznia wysyłkowa, komórka kontroluje liczbę dostępnych doków w zależności od poziomu LDL-C. Jeśli nie ma wystarczającej ilości cholesterolu, komórka nakazuje „opiekunowi”, PCSK9, aby zniszczył doki.

Ale PCSK9 może czasami stać się nadgorliwy. Bez wystarczającej liczby doków LDL-C nie ma się czego uchwycić i gromadzi się w krwiobiegu. W końcu przyczepia się do ścian naczyń krwionośnych i tworzy paskudną skorupę, zawężając infrastrukturę zaopatrzenia w krew i zwiększając ryzyko zawału serca lub udaru mózgu. Cały proces zostaje wrzucony na wyższy poziom w rodzinnej hipercholesterolemii (HeFH), gdzie zmiany liter DNA w PCSK9 przyspieszają go, co z kolei powoduje gwałtowny wzrost poziomu cholesterolu – często do poziomu zagrażającego życiu.

PCSK9 od dziesięcioleci jest na celowniku naukowców. Statyny są popularnym wyborem, ale celują tylko w objaw – wysoki poziom cholesterolu – bez rozwiązywania podstawowego problemu genetycznego. Kilka leków, takich jak przeciwciała, które hamują jego działanie, zostało zatwierdzonych przez FDA w 2015 roku. Inną opcją zatrzymania ekspresji genów jest mały interferujący RNA, który wszedł na rynek w 2021 roku. Jednak obie metody leczenia wymagają częste zastrzyki— niektórzy w gabinecie lekarskim — czyniąc z nich walkę na całe życie. Nie są również przeznaczone dla większej populacji osób z ryzykiem zawału serca.

Czy zamiast inwestycji na całe życie jest sposób na zrobienie jednego zastrzyku i zrobienie go na chorobę serca?

Sukces naczelnych

W 2021 r. Kathiresan wykonał radykalny ruch: zapomnij o terapiach przejściowych — skierujmy się na źródło.

Sięgając do redaktorów bazy CRISPR, jego zespół opierał się poprzednia praca na myszach i wykazali, że pojedyncze wstrzyknięcie podstawowego edytora, nazwanego ABE8.8, może obniżyć poziom cholesterolu PCSK9 i LDL u zdrowych makaków.

Terapia to dzieło sztuki. Zawiera dwa łatwo i tanio syntetyzowane składniki: mRNA, który tworzy edytor zasad wewnątrz organizmu oraz kierujący RNA (gRNA), który kieruje edytor zasad do właściwej plamki DNA. Składniki zostały następnie zamknięte wewnątrz nanocząstki lipidowej — zasadniczo bańki tłuszczowej — i wstrzyknięte do krwiobiegu małp.

W przeciwieństwie do klasycznych metod leczenia CRISPR, które zwykle wymagają wirusa, aby łapać stopa, nanocząstki lipidowe są znacznie bezpieczniejsze, ponieważ nie niosą ze sobą ryzyka integracji z genomem. Są również chętnie przyswajane przez wątrobę. Jako główne źródło metabolizmu cholesterolu, wątroba jest idealnym kandydatem do testowania edytora genów i mechanizmu dostarczania.

Przy zaledwie jednej infuzji terapia miała 63% częstotliwość edycji genu PCSK9. Po dwóch tygodniach poziom cholesterolu u małp spadł o ponad połowę. To nie tylko przebłysk, ale zapomnienie: po ośmiu miesiącach małpy miały zaledwie 10 procent poprzedniego poziomu PCSK9 i stale niski cholesterol. Biopsje i badania krwi wykazały również, że małpy doświadczyły niewielu skutków ubocznych.

Edytor genów był również szokująco specyficzny. Na jednym ekranie pojawiła się tylko jedna witryna DNA do edycji poza celami. Jednak strona może być specyficzna dla małpy i nigdy nie została oznaczona jako problem w testach z ludzkimi komórkami wątroby.

To ekscytujący przykład „ogromnego potencjału terapeutycznego edycji bazy CRISPR” powiedziany Dr Eva van Rooij z Instytutu Hubrechta w Holandii, która wówczas nie była zaangażowana w badanie. „Oczywiście należy zająć się obawami dotyczącymi mutacji poza celem, immunogenności i celowania w narządy. Mimo to, przy szybkim postępie w systemach opartych na CRISPR, wydaje się, że to tylko kwestia czasu, zanim zalety precyzyjnej edycji genomu przeważą nad wadami przejścia na translację kliniczną”.

Zmiana paradygmatu

Bezpośrednie edytowanie genów w ludzkim ciele w celu zapobiegania zawałom serca może wydawać się ekstremalne. Ale zespół ma powód, by podążać za jednorazową strategią.

Główny typ komórek wątroby ma stosunkowo długą żywotność. Oznacza to, że „jednorazowe podanie składników edycji genów w celu trwałego zahamowania funkcji PCSK9 w wątrobie może zatem być skuteczne przez dziesięciolecia, poprawiając jakość życia i zmniejszając koszty opieki zdrowotnej”. powiedziany van Rooija.

Verve nie jest jedyną firmą, która przygląda się zmianie paradygmatu chorób serca. W innym badaniu w tym samym czasie, kierowany przez dr Geralda Schwanka z Uniwersytetu w Zurychu, zastosował podobne podejście do edycji bazy CRISPR i miesiąc później stwierdził 26-procentowy spadek poziomu PCSK9, którego skuteczność wzrosła po drugiej dawce. Jeszcze jedno badanie celowanie w PCSK9 poszło inną drogą z antysensownymi oligonukleotydami (ASO), ciągiem liter DNA, które blokują gen. Tutaj leczenie było przyjmowane doustnie, a nie wstrzykiwane, z szybkością wyłączania PCSK9.

Dla Verve wiele zależy od badań klinicznych, które mają się odbyć w Nowej Zelandii w połowie 2022 roku. Jeśli się powiedzie, będzie to pierwsza próba użycia edytorów bazowych bezpośrednio w ciele i potencjalnie trwałe rozwiązanie do zarządzania atakami serca. Na początek, próba będzie rekrutować tylko osoby z HeFH, zaburzeniem genetycznym, które powoduje wyjątkowo wysoki poziom cholesterolu. Pierwsza faza koncentruje się głównie na bezpieczeństwie, chociaż ulepszenia – jeśli w ogóle – mogą również pojawić się po analizie. Verve spodziewa się wstępnych wyników około 2023 r. Tymczasem firma prosi również Wielką Brytanię i Stany Zjednoczone o zielone światło w badaniu klinicznym.

Firma ma przed sobą walkę. Chociaż został uznany za bezpieczny w badaniach przedklinicznych na myszach i małpach, ludzki układ odpornościowy może nadal atakować nośnik dostawczy. Leczenie może również spotkać się z niechęcią pacjentów, ponieważ bezpośrednio edytuje genom. Długotrwałe leczenie i skutki uboczne pozostają nieznane. I wreszcie koszt leczenia—szacowany na 50,000 200,000 do XNUMX XNUMX $— dla niektórych byłoby to nieosiągalne. Na przykład statyny mogą być tak niskie, jak $ 29 miesiąc, ale wymagają długotrwałego leczenia.

Verve już patrzy w przyszłość. „Najpierw skupimy się na dorosłych z zagrażającą życiu miażdżycową chorobą sercowo-naczyniową (ASCVD), a następnie rozszerzymy ją na szersze populacje pacjentów z chorobą”, powiedziany.

Tymczasem narzędzia prawne i refundacyjne muszą zacząć działać. Do dr. Coen Paulusma i Piter Bosma z Uniwersytetu w Amsterdamie, którzy: poprzednio skomentowane o badaniach na małpach: „Udostępnienie pacjentom tych zmieniających życie terapii w niedalekiej przyszłości jest zadaniem organów regulacyjnych, towarzystw ubezpieczeń zdrowotnych i rządów. Biorąc pod uwagę tempo tych ekscytujących postępów technicznych, wszystkim będzie trudno nadążyć”.

Kredytowych Image: Jolygon / Shutterstock.com

• Coinsmart. Najlepsza w Europie giełda bitcoinów i kryptowalut.
• Platoblockchain. Web3 Inteligencja Metaverse. Wzmocniona wiedza. DARMOWY DOSTĘP.
• CryptoJastrząb. Radar Altcoin. Bezpłatna wersja próbna.
• Źródło: https://singularityhub.com/2022/05/16/a-one-and-done-crispr-gene-therapy-will-aim-to-prevent-heart-attacks/