A autodestruição celular pode ser antiga. Mas por que? | Revista Quanta

Pode ser difícil dizer, a princípio, quando uma célula está à beira da autodestruição.

Parece estar realizando sua atividade habitual, transcrevendo genes e produzindo proteínas. As organelas poderosas chamadas mitocôndrias estão produzindo energia obedientemente. Mas então uma mitocôndria recebe um sinal e as suas proteínas tipicamente plácidas unem forças para formar uma máquina de morte.

Eles cortam a célula com uma precisão impressionante. Em questão de horas, tudo o que a cela construiu está em ruínas. Algumas bolhas de membrana são tudo o que resta.

“É realmente incrível como tudo é rápido e organizado”, disse Aurora Nedelcu, biólogo evolucionista da Universidade de New Brunswick que estudou o processo em algas.

A apoptose, como é conhecido esse processo, parece tão improvável quanto violenta. E, no entanto, algumas células passam por esta série de passos devastadores, mas previsíveis, para se matarem propositalmente. Quando os biólogos o observaram pela primeira vez, ficaram chocados ao descobrirem a morte auto-induzida entre organismos vivos e esforçados. E embora se tenha descoberto que a apoptose é uma força criativa vital para muitas criaturas multicelulares, para uma determinada célula ela é totalmente ruinosa. Como poderia um comportamento que resulta na morte súbita de uma célula evoluir, e muito menos persistir?

As ferramentas para a apoptose, descobriram os biólogos moleculares, são curiosamente difundidas. E à medida que procuravam compreender o seu processo molecular e as suas origens, descobriram algo ainda mais surpreendente: a apoptose pode ser rastreada até antigas formas de morte celular programada empreendidas por organismos unicelulares - até mesmo bactérias - que parecem tê-la evoluído. como um comportamento social.

As descobertas de um estudo, publicado no outono passado, sugerem que o último ancestral comum da levedura e dos humanos – o primeiro eucarioto, ou célula com núcleo e mitocôndrias – já tinha as ferramentas necessárias para acabar com a sua vida há cerca de 2 mil milhões de anos. E outras pesquisas, incluindo um papel chave publicado em maio passado, indica que quando esse organismo estava vivo, algum tipo de morte celular programada já tinha milhões de anos.

Alguns investigadores acreditam que as origens da apoptose praticada nas nossas células podem ser atribuídas à mitocôndria, que é curiosamente central no processo. Outros, no entanto, suspeitam que as origens da morte celular podem estar num acordo de longa data entre os nossos antepassados ​​e as bactérias. Qualquer que seja o caminho, a nova investigação revela provas tentadoras de que a morte celular programada pode ser mais antiga do que se imaginava e mais universal. Por que a vida é tão assombrada pela morte?

Quando a morte é o plano

No final da década de 1950, o biólogo celular Richard Lockshin ficou fascinado pelo que acontece com os tecidos de que um organismo não precisa mais. Ele estava trabalhando no laboratório da Universidade de Harvard do especialista em insetos Carroll Williams, que adquiriu 20,000 mil casulos de bicho-da-seda na Ásia; quando chegaram ao laboratório, sua metamorfose havia começado. Dentro de cada casulo, as células do bicho-da-seda morriam para que a criatura pudesse se tornar uma mariposa da seda. Lockshin documentou a morte direcionada de tecidos dentro de seus corpos, que ele apelidou de “morte celular programada”.

Mais ou menos na mesma época, o patologista australiano John Kerr estava usando um microscópio eletrônico nas células de embriões de ratos para fazer uma descoberta semelhante. À medida que o embrião se desenvolvia, novas células eram acrescentadas ao plano corporal. No entanto, as células também estavam morrendo. Não foi um acidente e não foi resultado de uma lesão. Esta morte, que ele chamou de “apoptose”, foi “um fenômeno ativo e inerentemente controlado”, escreveu Kerr. Nos embriões de rato, o plano era a morte.

Os pesquisadores que observaram esse tipo de morte finalmente chegaram a uma explicação razoável para isso. Durante o desenvolvimento, um globo de células que se dividem rapidamente torna-se algo com asas e antenas, ou dedos das mãos e dos pés. Ao longo do caminho, algumas dessas células precisam sair do caminho das demais. Mesmo em adultos, a morte celular programada fazia sentido científico. Células prejudiciais – como aquelas que acumulam danos no DNA – devem ser capazes de se eliminar de um corpo multicelular, para não causarem destruição adicional às células ao seu redor. Os pesquisadores também descobriram que falhas na apoptose poderiam levar a doenças, o que também era adequado. No câncer, uma célula que deveria ter morrido – uma célula cujo DNA tem tantos erros que deveria ter sido removido – não morre. Em doenças autoimunes e outras, as células que não deveriam morrer morrem e vice-versa: as células que deveriam morrer não morrem.

Os especialistas presumiram, porém, que esta habilidade era exclusiva dos organismos multicelulares, que tinham corpos feitos de muitas células pelas quais outras células poderiam morrer. Que bem possível um organismo unicelular poderia colher da sua própria morte? A evolução dificilmente poderia favorecer um comportamento que removesse o seu portador do conjunto genético.

“Não parecia fazer sentido por que alguma coisa se mataria ativamente”, disse Pedro Durand, biólogo evolucionista da Universidade de Witwatersrand, na África do Sul.

Mas à medida que os cientistas descreviam estes protocolos de morte com maior detalhe, alguns começaram a perceber que os eucariotas unicelulares tinham ferramentas e capacidades semelhantes. Em 1997, uma equipe de pesquisadores liderada pelo bioquímico Kai-Uwe Fröhlich células de levedura relatadas desmontando-se metodicamente — o primeiro exemplo conhecido de um “eucarioto inferior unicelular” com a maquinaria básica de morte celular programada. Logo, algas unicelulares, protistas e outros fungos juntaram-se às fileiras de criaturas conhecidas pela morte autoinduzida.

À medida que os biólogos tentavam compreender como os organismos poderiam ter desenvolvido esta capacidade, foram forçados a enfrentar outra questão: se a morte celular programada não apareceu com a multicelularidade, então de onde veio?

As ferramentas para o trabalho

Aqui está o que acontece quando uma célula eucariótica se condena à morte.

Primeiro, chega um sinal de que o fim chegou. Se for de fora da célula – se as células vizinhas marcaram a sua vizinha para a morte – o sinal chega à superfície da célula e liga-se a um receptor de morte, o que desencadeia a apoptose. Se o sinal vier de dentro da célula – se o motivo da morte for dano ao genoma, por exemplo – então o processo começa com as mitocôndrias se voltando contra a célula hospedeira.

Em ambos os casos, enzimas especializadas logo entram em ação. Alguns factores apoptóticos, como as caspases em animais, podem activar-se mutuamente numa cascata de rapidez surpreendente que se transforma num enxame e corta as estruturas da célula em tiras. Depois disso, o destino da célula está selado.

“Existem muitos caminhos para a morte celular”, disse L. Aravind, um biólogo evolucionista do Centro Nacional de Informações sobre Biotecnologia. Todos eles terminam com enzimas apoptóticas e com fragmentos de proteínas e DNA onde antes estava uma célula.

A apoptose é tão rigorosamente controlada e tão amplamente praticada que é difícil não perguntar de onde se originaram os seus mecanismos – tanto as peças que compõem a máquina, que devem ter surgido primeiro, como as formas como funcionam em conjunto. Essa curiosidade foi o que levou Szymon Kaczanowski e Urszula Zielenkiewicz da Academia Polaca de Ciências a um conjunto recente de experiências. Eles queriam saber se as proteínas apoptóticas de um eucarioto funcionariam se fossem conectadas à máquina apoptótica de um parente distante. Se o processo ainda funcionasse, pensaram eles, então as funções das enzimas – a forma como cortam e cortam o ADN ou ativam outras partes da maquinaria – devem ter sido largamente conservadas durante longos períodos de tempo.

A equipe projetou quimeras de levedura que continham enzimas apoptóticas de todo o mundo eucariótico: desde plantas de mostarda, fungos viscosos, humanos e o parasita que causa a leishmaniose. Então, os pesquisadores induziram a apoptose. Eles viram que muitas dessas quimeras eram capazes de se executar independentemente da origem das proteínas. Além do mais, “as diferentes características da apoptose são frequentemente mantidas”, disse Kaczanowski, incluindo a quebra do DNA e a condensação da cromatina no núcleo.

Eles também se perguntaram se as proteínas bacterianas poderiam substituir as eucarióticas. Quando substituíram genes de proteínas análogos de um punhado de bactérias, a equipe observou morte programada em algumas quimeras, mas não em todas. Isso sugere que as ferramentas para a morte autoinduzida são anteriores até mesmo aos eucariotos, concluíram os pesquisadores.

Nem todos concordam com sua interpretação. Algumas dessas proteínas, especialmente aquelas que cortam o DNA e as proteínas, são perigosas para as células, disse Aravind; uma célula pode morrer simplesmente por causa do dano, e não por causa de um processo apoptótico.

Ainda assim, Kaczanowski e Zielenkiewicz acreditam que o que estão a ver é uma verdadeira morte celular programada. E uma de suas especulações sobre por que os genes bacterianos poderiam funcionar em eucariontes está ligada a uma ideia que tem sido divulgada por biólogos há décadas.

A teoria envolve a mitocôndria – uma organela que já foi uma bactéria de vida livre. É o produtor de energia da célula. Também surge repetidamente nas vias de apoptose. Guido Kroemer, que estuda o papel das mitocôndrias na apoptose, as apelidou de “as organelas suicidas. "

“Muitos o chamam”, disse Nedelcu, de “o executor central da morte celular”.

Um trabalho interno?

A mitocôndria é uma coisinha bonita vista ao microscópio, um losango elegante contendo um labirinto de membranas. Ele decompõe os açúcares para gerar ATP, uma molécula cuja energia alimenta quase todos os processos celulares. Não sabemos exatamente como ela foi parar dentro de nós: a bactéria original pode ter sido presa de nosso ancestral unicelular e depois ter escapado da digestão por meios ainda misteriosos. Poderia ter sido uma célula vizinha, compartilhando recursos com nosso ancestral até que seus destinos estivessem tão interligados que seus corpos se tornassem um só.

Quaisquer que sejam as suas origens, a mitocôndria tem o seu próprio pequeno genoma, remanescente dos seus dias de independência. Mas muitos dos seus genes foram transferidos para o genoma do hospedeiro. Em 2002, Aravind e Eugene Koonin escreveram um papel de referência considerando a ideia de que os eucariontes podem ter obtido alguns de seus genes de apoptose da mitocôndria. Este pequeno remanescente de uma bactéria pode ser a fonte de algumas ferramentas que as células eucarióticas usam para se matarem.

Os genes da apoptose lembraram a Kaczanowski e Zielenkiewicz uma corrida armamentista entre um predador e sua presa. No seu novo artigo, eles especularam que poderiam ser remanescentes das ferramentas desenvolvidas por um organismo presa, presumivelmente a bactéria mitocondrial original, para se defender.

Talvez, uma vez capturadas dentro de nosso ancestral antigo, as proteínas apoptóticas tenham se tornado uma forma de a mitocôndria forçar o hospedeiro a mudar seu comportamento, diz uma hipótese coletada por Durand e Grant Ramsey, um filósofo da ciência, em uma revisão eles publicaram em junho passado. Ou talvez sejam os restos de uma maneira pela qual a mitocôndria garantiu que o hospedeiro não conseguisse se livrar dela – um veneno para o qual apenas as mitocôndrias possuíam o antídoto. Em algum momento ao longo do caminho, o processo foi capturado ou transformado pelo hospedeiro, e uma variante evoluiu para a apoptose propriamente dita.

A busca por respostas sobre a origem da apoptose eucariótica parece estar atraindo os pesquisadores mais profundamente no mundo bacteriano. Na verdade, alguns se perguntam se as respostas podem estar no motivo pelo qual os organismos unicelulares tiram a própria vida. Se alguma forma de morte celular programada é mais antiga do que a vida multicelular – mais antiga até do que os eucariotas – então talvez compreender por que razão acontece em organismos sem corpos para beneficiar e sem mitocôndrias para acelerar o processo possa explicar como tudo isto começou.

Para o bem de alguns inteiros

Aqui está uma razão pela qual um organismo unicelular pode escolher morrer: para ajudar os seus vizinhos.

Na década de 2000, quando Durand era pesquisador de pós-doutorado na Universidade do Arizona, ele descobriu algo intrigante durante um experimento com algas eucarióticas unicelulares. Quando ele alimentou algas com restos de parentes que haviam morrido por morte celular programada, as células vivas floresceram. Mas quando ele os alimentou com restos de parentes mortos violentamente, o crescimento das algas diminuiu.

A morte celular programada parecia criar recursos utilizáveis ​​a partir de partes mortas. No entanto, este processo só poderia beneficiar os parentes das algas mortas, descobriu ele. “Na verdade, foi prejudicial para espécies diferentes”, disse Durand. Em 2022, outro grupo de pesquisa confirmou a descoberta em outra alga.

Os resultados possivelmente explicam como a morte celular pode evoluir em criaturas unicelulares. Se um organismo estiver rodeado de parentes, então a sua morte pode fornecer nutrição e, portanto, promover a sobrevivência dos seus parentes. Isso cria uma abertura para a seleção natural selecionar as ferramentas para a morte autoinduzida.

As bactérias também são unicelulares e podem viver entre seus parentes. Eles também podem morrer por algum bem maior? Há indícios de que nas condições certas, as bactérias infectadas com um vírus podem matar-se para impedir a propagação da doença. Estas revelações remodelaram a forma como os investigadores pensam sobre a morte celular programada, e Aravind descobriu recentemente outra peça do quebra-cabeça.

Envolve regiões proteicas chamadas Domínios NACHT, que aparecem em algumas proteínas de apoptose animal. Os domínios NACHT também existem em bactérias. Na verdade, na natureza, os micróbios que possuem mais domínios NACHT às vezes participam do que se parece muito com uma vida multicelular, disse Aravind. Eles crescem em colônias, o que os torna especialmente vulneráveis ​​ao contágio e especialmente propensos a se beneficiarem do auto-sacrifício uns dos outros.

Colega de Aravind Aaron Whiteley e seu laboratório na Universidade do Colorado e seu laboratório equipado E. coli com domínios NACHT e os cultivou em tubos de ensaio. Então eles infectaram as células com vírus. Surpreendentemente, descobriram que as proteínas contendo NACHT eram necessárias para desencadear uma forma de morte celular programada, com as células infectadas a matarem-se tão rapidamente que os vírus eram incapazes de se replicar. Seu sacrifício poderia proteger outras pessoas ao seu redor da infecção, disse Aravind.

Esses domínios preservados contam uma história de origens apoptóticas, segundo Aravind. “Você já tinha um aparelho pré-fabricado de morte celular que existia em certas bactérias”, disse ele. Então, em algum momento, algumas linhagens de células eucarióticas adotaram esse kit de ferramentas, que acabou dotando as células de organismos multicelulares de uma maneira de morrer para um bem maior.

Ele já não acredita que as evidências apontem para a mitocôndria como a única fonte bacteriana de proteínas de apoptose. A mitocôndria é o principal resíduo bacteriano que ainda vive na maioria das células eucarióticas e, há 25 anos, era o candidato lógico para esses genes misteriosos, disse ele. Nos anos que se seguiram, porém, algo mais ficou claro: a mitocôndria provavelmente não estava sozinha.

As bactérias em nós

Os genomas eucarióticos, como os investigadores perceberam gradualmente, contêm muitos vestígios de genes bacterianos, remanescentes de um desfile silencioso de outras criaturas que deixaram as suas marcas em nós. Eles podem ter sido simbiontes, como a mitocôndria, que entrou e saiu de várias linhagens eucarióticas, deixando genes para trás. “Devemos agora perceber que esta situação provavelmente continuou durante toda a evolução eucariótica”, disse Aravind.

Os genes envolvidos na apoptose podem ter vindo de antigos parceiros simbióticos que já partiram. Ou podem ser o resultado da transferência horizontal de genes — um processo outrora considerado raro e agora considerado relativamente difundido — onde genes podem pular de um organismo para outro através de processos que são ainda está sendo trabalhado. Pacotes de genes úteis podem saltar entre reinos de vida e persistir em novos organismos se os benefícios forem suficientemente grandes.

Um desses benefícios, estranhamente, parece ser a autodestruição programada.

Tudo isto é importante porque põe em foco a realidade emaranhada subjacente à frase simplista “sobrevivência do mais apto”. A evolução funciona de maneiras surpreendentes e os genes têm muitos propósitos. No entanto, o que está a tornar-se mais claro é que algum tipo de coletividade primitiva — e, com ela, auto-sacrifícios organizados por seres vivos — existiu possivelmente durante milhares de milhões de anos antes do surgimento da vida multicelular. Talvez, à medida que os cientistas continuarem a descobrir as origens da morte celular, possamos encontrar uma noção mais ampla sobre para que servem a morte e a vida.