As terapias celulares agora combatem os cânceres de sangue que antes eram intratáveis. Os cientistas estão tornando-os ainda mais mortais.

As terapias celulares agora combatem os cânceres de sangue que antes eram intratáveis. Os cientistas estão tornando-os ainda mais mortais.

Carimbo de data / hora: 19 de abril de 2024 1h03
As terapias celulares agora combatem os cânceres de sangue que antes eram intratáveis. Os cientistas estão tornando-os ainda mais mortais. Inteligência de dados PlatoBlockchain. Pesquisa vertical. Ai.

Apelidadas de “drogas vivas”, as células T CAR são bioengenhadas a partir das células imunológicas do próprio paciente para torná-las mais capazes de caçar e destruir o câncer.

O tratamento está combatendo com sucesso cânceres do sangue anteriormente intratáveis. Seis terapias já foram aprovadas pelo FDA. Mais de mil ensaios clínicos estão em andamento. Estas não se limitam ao cancro – abrangem uma série de problemas médicos difíceis, como doenças autoimunes, problemas cardíacos e infeções virais, incluindo o VIH. Eles podem até retardar os processos biológicos que contribuem para o envelhecimento.

Mas CAR T tem calcanhar de Aquiles.

Uma vez injetadas no corpo, as células geralmente diminuem lentamente. Chamado de “exaustão”, este processo corrói o efeito terapêutico ao longo do tempo e tem consequências médicas terríveis. De acordo com o Dr. Evan Weber, da Universidade da Pensilvânia, mais de 50% das pessoas que respondem às terapias CAR T eventualmente recaem. Esta também pode ser a razão pela qual as células T CAR têm lutado para combater tumores sólidos na mama, no pâncreas ou no pâncreas. cânceres cerebrais mortais.

Este mês, duas equipes encontraram uma solução potencial: tornar as células T CAR mais parecidas com células-tronco. Conhecidas por suas habilidades regenerativas, as células-tronco repovoam facilmente o corpo. Ambas as equipes identificaram o mesmo “interruptor mestre” de proteína para fazer com que as células projetadas se assemelhem às células-tronco.

Um estudo, liderado por Weber, descobriu que a adição da proteína, chamada FOXO1, acelerou o metabolismo e a saúde das células T CAR em camundongos. Outro estudo de uma equipe do Peter MacCallum Cancer Center, na Austrália, descobriu que as células potenciadas pelo FOXO1 pareciam geneticamente semelhantes às células-tronco do sistema imunológico e eram mais capazes de afastar tumores sólidos.

Embora ainda sejam iniciais, “essas descobertas podem ajudar a melhorar o design das terapias com células T CAR e potencialmente beneficiar uma gama mais ampla de pacientes”, dito Weber em um comunicado de imprensa.

Eu lembro

Veja como a terapia com células T CAR geralmente funciona.

A abordagem concentra-se nas células T, um tipo específico de célula imunológica que naturalmente caça e elimina infecções e cânceres dentro do corpo. As células inimigas são repletas de um conjunto específico de proteínas, uma espécie de impressão digital celular, que as células T reconhecem e às quais se fixam.

Os tumores também possuem uma assinatura única. Mas eles podem ser sorrateiros, com alguns eventualmente desenvolvendo formas de escapar da vigilância imunológica. Nos cancros sólidos, por exemplo, podem produzir substâncias químicas que combatem os defensores das células imunitárias, permitindo que o cancro cresça e se espalhe.

As células CAR T são projetadas para superar essas barreiras.

Para produzi-los, os médicos removem as células T do corpo e as modificam geneticamente para produzir ganchos de proteína feitos sob medida, visando uma proteína específica nas células tumorais. As células T sobrecarregadas são então cultivadas em placas de Petri e transfundidas de volta ao corpo.

No início, CAR T era um último recurso tratamento do câncer no sangue, mas agora é um terapia de primeira linha. Manter as células modificadas dentro do corpo, no entanto, tem sido uma luta. Com tempo, as células param de se dividir e tornam-se disfuncionais, permitindo potencialmente a recaída do câncer.

O tradutor

Para combater o esgotamento celular, a equipe de Weber encontrou inspiração no próprio corpo.

Nosso sistema imunológico possui um registro celular que rastreia infecções anteriores. As células que compõem esse livro são chamadas de células T de memória. Eles são uma reserva militar formidável, uma parte da qual se assemelha a células-tronco. Quando o sistema imunológico detecta um invasor já visto antes – um vírus, uma bactéria ou uma célula cancerosa – essas células de reserva proliferam rapidamente para evitar o ataque.

As células CAR T geralmente não têm essa capacidade. Dentro de vários tipos de câncer, eles eventualmente morrem – permitindo que os cânceres retornem. Por que?

Em 2012, a Dra. Crystal Mackall, da Universidade de Stanford, encontrou várias mudanças na expressão genética que levam à exaustão das células T CAR. No novo estudo, juntamente com Weber, a equipe descobriu uma proteína, a FOXO1, que poderia prolongar os efeitos do CAR T.

Num teste, um medicamento que inibiu o FOXO1 fez com que as células T CAR falhassem rapidamente e eventualmente morressem em placas de Petri. Apagar os genes que codificam o FOXO1 também prejudicou as células e aumentou os sinais de exaustão do CAR T. Quando infundidas em camundongos com leucemia, as células T CAR sem FOXO1 não conseguiram tratar o câncer. Por outro lado, o aumento dos níveis de FOXO1 ajudou as células a combatê-lo prontamente.

Analisando genes relacionados ao FOXO1, a equipe descobriu que eles estavam principalmente ligados à memória das células imunológicas. É provável que a adição do gene que codifica FOXO1 às células T CAR promova uma memória estável para as células, para que possam reconhecer facilmente danos potenciais – seja cancro ou agente patogénico – muito depois da infecção inicial.

Ao tratar ratos com leucemia, uma dose única de células melhoradas com FOXO1 diminuiu o crescimento do câncer e aumentou a sobrevivência em até cinco vezes em comparação com a terapia CAR T padrão. O tratamento aprimorado também abordou um tipo de câncer ósseo em ratos, que muitas vezes é difícil de tratar sem cirurgia e quimioterapia.

Um elo imunológico

Enquanto isso, a equipe australiana também concentrou-se na FOXO1. Liderados pelos Drs. Junyun Lai, Paul Beavis e Phillip Darcy, a equipe estava procurando candidatos a proteínas para aumentar a longevidade do CAR T.

A ideia era que, tal como as suas contrapartes naturais, as células T CAR modificadas também precisavam de um metabolismo saudável para prosperar e dividir-se.

Eles começaram analisando uma proteína que anteriormente demonstrou melhorar o metabolismo CAR T, reduzindo potencialmente as chances de exaustão. Mapeando o epigenoma e o transcriptoma nas células T CAR – ambos nos dizem como os genes são expressos – eles também descobriram que o FOXO1 regula a longevidade das células T CAR.

Como prova de conceito, a equipe induziu a exaustão nas células projetadas, restringindo cada vez mais sua capacidade de divisão.

Em camundongos com câncer, as células sobrecarregadas com FOXO1 duraram meses mais do que aquelas que não foram reforçadas. As funções hepática e renal das criaturas permaneceram normais e não perderam peso durante o tratamento, um marcador da saúde geral. O reforço do FOXO1 também mudou a forma como os genes eram expressos nas células – elas pareciam mais jovens, como se estivessem em um estado semelhante ao das células-tronco.

A nova receita também funcionou em células T doadas por seis pessoas com câncer que foram submetidas à terapia CAR T padrão. Adicionar uma dose de FOXO1 a estas células aumentou o seu metabolismo.

Vários ensaios clínicos CAR T estão em andamento. Mas “os efeitos dessas células são transitórios e não fornecem proteção a longo prazo contra a exaustão”, escreveram Darcy e equipe. Em outras palavras, a durabilidade é fundamental para que as células CAR T atinjam todo o seu potencial.

Um impulso FOXO1 oferece um caminho – embora possa não ser o único caminho.

“Ao estudar os fatores que impulsionam a memória nas células T, como o FOXO1, podemos melhorar a nossa compreensão de por que as células T CAR persistem e funcionam de forma mais eficaz em alguns pacientes do que em outros”, disse Weber.

Crédito de imagem: Gerardo Sotillo, Medicina de Stanford

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