Os vírus finalmente revelam sua complexa vida social | Revista Quanta

Desde que os vírus surgiram no final do século XIX, os cientistas os diferenciaram do resto da vida. Os vírus eram muito menores que as células e, dentro de seus invólucros proteicos, carregavam pouco mais que genes. Eles não podiam crescer, copiar seus próprios genes ou fazer qualquer coisa. Os pesquisadores presumiram que cada vírus era uma partícula solitária vagando sozinha pelo mundo, capaz de se replicar apenas se encontrasse a célula certa que pudesse acolhê-lo.

Essa simplicidade foi o que atraiu muitos cientistas para os vírus em primeiro lugar, disse Marco Vignizzi, virologista da Agência de Ciência, Pesquisa e Tecnologia de Laboratórios de Doenças Infecciosas de Cingapura. “Estávamos tentando ser reducionistas.”

Esse reducionismo valeu a pena. Os estudos sobre vírus foram cruciais para o nascimento da biologia moderna. Na falta da complexidade das células, eles revelaram regras fundamentais sobre como os genes funcionam. Mas o reducionismo viral teve um custo, disse Vignuzzi: Ao presumir que os vírus são simples, você se cega para a possibilidade de que eles possam ser complicados de maneiras que você ainda não conhece.

Por exemplo, se pensarmos nos vírus como pacotes isolados de genes, seria absurdo imaginá-los tendo uma vida social. Mas Vignuzzi e uma nova escola de virologistas com ideias semelhantes não consideram isso absurdo. Nas últimas décadas, eles descobriram algumas características estranhas dos vírus que não fazem sentido se os vírus forem partículas solitárias. Em vez disso, estão descobrindo um mundo social de vírus maravilhosamente complexo. Esses sociovirologistas, como às vezes se autodenominam os pesquisadores, acreditam que os vírus só fazem sentido como membros de uma comunidade.

É verdade que a vida social dos vírus não é exatamente como a de outras espécies. Os vírus não postam selfies nas redes sociais, não são voluntários em bancos de alimentos nem cometem roubo de identidade como os humanos fazem. Eles não lutam com aliados para dominar uma tropa como os babuínos; eles não coletam néctar para alimentar sua rainha como as abelhas; eles nem mesmo congelam em tapetes viscosos para sua defesa comum, como fazem algumas bactérias. No entanto, os sociovirologistas acreditam que os vírus trapacear, cooperar e interagir de outras maneiras com seus colegas vírus.

O campo da sociovirologia ainda é jovem e pequeno. A primeira conferência dedicada à vida social dos vírus ocorreu em 2022, e o segundo acontecerá neste mês de junho. Um total de 50 pessoas estarão presentes. Ainda assim, os sociovirologistas argumentam que as implicações do seu novo campo podem ser profundas. Doenças como a gripe não fazem sentido se pensarmos em vírus isolados uns dos outros. E se conseguirmos decifrar a vida social dos vírus, poderemos explorá-la para lutar contra as doenças que alguns deles criam.

Sob nossos narizes

Algumas das evidências mais importantes da vida social dos vírus estão à vista há quase um século. Após a descoberta do vírus da gripe no início da década de 1930, os cientistas descobriram como aumentar os estoques do vírus injetando-o em um ovo de galinha e deixando-o se multiplicar em seu interior. Os pesquisadores poderiam então usar os novos vírus para infectar animais de laboratório para pesquisa ou injetá-los em novos ovos para continuar a desenvolver novos vírus.

No final da década de 1940, o virologista dinamarquês Preben von Magnus estava cultivando vírus quando notou algo estranho. Muitos dos vírus produzidos em um óvulo não conseguiram se replicar quando ele os injetou em outro. No terceiro ciclo de transmissão, apenas um em cada 10,000 vírus ainda conseguia replicar-se. Mas nos ciclos que se seguiram, os vírus defeituosos tornaram-se mais raros e os replicantes recuperaram. Von Magnus suspeitou que os vírus que não conseguiam replicar-se ainda não tinham terminado o seu desenvolvimento e por isso chamou-os de “incompletos”.

Nos anos posteriores, os virologistas chamaram o boom e a queda de vírus incompletos de “efeito von Magnus”. Para eles, era importante – mas apenas como um problema a resolver. Como ninguém tinha visto vírus incompletos fora da cultura de laboratório, os virologistas perceberam que eram artificiais e descobriram maneiras de se livrar deles.

“Você tem que eliminá-los de seus estoques de laboratório porque não quer que interfiram em seus experimentos”, disse Sam Díaz-Muñoz, virologista da Universidade da Califórnia, Davis, relembrando a visão comum na área. “Porque isso não é 'natural'”.

Pesquisadores na década de 1960 observaram que os genomas virais incompletos eram mais curtos do que os dos vírus típicos. Essa descoberta reforçou a opinião de muitos virologistas de que os vírus incompletos eram esquisitices defeituosas, sem os genes necessários para se replicarem. Mas na década de 2010, uma tecnologia poderosa e barata de sequenciação genética deixou claro que os vírus incompletos eram, na verdade, abundantes dentro dos nossos próprios corpos.

Num estudo, publicado em 2013, investigadores da Universidade de Pittsburgh limparam o nariz e a boca de pessoas com gripe. Eles retiraram o material genético dos vírus da gripe nas amostras e descoberto que alguns dos vírus não tinham genes. Esses vírus atrofiados surgiram quando células infectadas copiaram incorretamente o genoma de um vírus funcional, ignorando acidentalmente trechos de genes.

Outros estudos confirmaram esta descoberta. Eles também revelaram outras maneiras pelas quais vírus incompletos podem se formar. Alguns tipos de vírus carregam genomas distorcidos, por exemplo. Nestes casos, uma célula infectada começou a copiar um genoma viral apenas para reverter parcialmente e depois copiar o genoma de volta ao seu ponto inicial. Outros vírus incompletos se formam quando mutações interrompem a sequência de um gene, de modo que ele não consegue mais produzir uma proteína funcional.

Esses estudos demoliram a velha suposição de que os vírus incompletos de von Magnus eram apenas um artefato de experimentos de laboratório. “Eles são uma parte natural da biologia dos vírus”, disse Díaz-Muñoz.

A descoberta de vírus incompletos em nossos próprios corpos inspirou uma nova onda de interesse científico por eles. A gripe não é única: muitos vírus apresentam-se em formas incompletas. Eles constituem a maioria dos vírus encontrados em pessoas doentes com infecções como o vírus sincicial respiratório (VSR) e o sarampo.

Os cientistas também criaram novos nomes para os vírus incompletos de von Magnus. Alguns as chamam de “partículas interferentes defeituosas”. Outros os chamam de “genomas virais não padronizados”.

Díaz-Muñoz e seus colegas têm outro nome para eles: trapaceiros.

Uma fraude viral

Os vírus incompletos normalmente podem entrar nas células, mas, uma vez lá dentro, não conseguem se replicar por conta própria. Faltam-lhes alguns dos genes essenciais para sequestrar a maquinaria de produção de proteínas do seu hospedeiro, como o de uma enzima de cópia de genes conhecida como polimerase. Para replicar, eles precisam trapacear. Eles têm que tirar vantagem de seu companheiro vírus.

Felizmente para os trapaceiros, as células são frequentemente infectadas por mais de um genoma viral. Se um vírus funcional aparecer na célula de um trapaceiro, ele produzirá polimerases. O trapaceiro pode então pegar emprestadas as polimerases do outro vírus para copiar seus próprios genes.

Nessa célula, os dois vírus correm para fazer o maior número de cópias do seu próprio genoma. O trapaceiro tem uma grande vantagem: tem menos material genético para replicar. A polimerase, portanto, copia um genoma incompleto mais rapidamente do que um genoma completo.

Sua vantagem fica ainda maior ao longo de uma infecção, à medida que vírus incompletos e funcionais se movem de célula para célula. “Se você tiver metade do tempo, isso não significa que terá uma vantagem duas vezes maior”, disse Alho-poró Asher, que estuda evolução social em vírus como pós-doutorado na Universidade de Yale. “Isso pode significar que você obtém uma vantagem mil vezes maior ou mais.”

Outros vírus trapaceiros possuem polimerases funcionais, mas não possuem os genes para formar invólucros proteicos que encerram seu material genético. Eles se replicam esperando que um vírus funcional apareça; então eles colocam seu genoma nas conchas que ele produz. Alguns estudos sugerem que os genomas trapaceiros podem conseguir entrar nas conchas mais rapidamente do que os funcionais.

Qualquer que seja a estratégia que um vírus incompleto utilize para se replicar, o resultado é o mesmo. Estes vírus não pagam o custo da cooperação, mesmo que explorem a cooperação de outros vírus.

“Um trapaceiro se sai mal sozinho, se sai melhor em relação a outro vírus e, se houver muitos trapaceiros, não há ninguém para explorar”, disse Díaz-Muñoz. “De uma perspectiva evolutiva, isso é tudo que você precisa para definir trapaça.”

A última parte dessa definição apresenta um enigma. Se os trapaceiros são tão bem-sucedidos – e, de fato, são – eles deveriam levar os vírus à extinção. À medida que gerações de vírus emergem de células antigas e infectam novas, os trapaceiros devem se tornar cada vez mais comuns. Eles devem continuar a replicar até que os vírus funcionais desapareçam. Sem nenhum vírus funcional, os trapaceiros não conseguem se replicar por conta própria. Toda a população de vírus deveria ser sugada para o esquecimento.

É claro que vírus como o da gripe estão claramente a escapar a esta rápida extinção e, por isso, deve haver mais nas suas vidas sociais do que uma espiral mortal de trapaça. Carolina Lopez, virologista da Escola de Medicina da Universidade de Washington, em St. Louis, acredita que alguns vírus que parecem trapacear podem, na verdade, desempenhar um papel mais benigno nas sociedades virais. Em vez de explorarem os seus colegas vírus, eles cooperam, ajudando-os a prosperar.

“Pensamos neles como parte de uma comunidade”, disse López, “com todos desempenhando um papel crítico”.

Prevenção de Burnout

A iniciação de López no mundo da sociovirologia começou no início dos anos 2000, quando ela estudava o vírus Sendai, um patógeno que infecta ratos. Os pesquisadores sabiam há anos que duas cepas do vírus Sendai se comportavam de maneira diferente. Um deles, chamado SeV-52, foi bom em escapar da atenção do sistema imunológico, permitindo que o vírus causasse uma infecção massiva. Mas os ratos infectados com outra estirpe, SeV-Cantell, montaram uma defesa rápida e poderosa que os ajudou a recuperar rapidamente. A diferença, descobriram López e seus colegas, era que o SeV-Cantell produzia muitos vírus incompletos.

Como os vírus incompletos desencadearam o sistema imunológico dos ratos? Após uma série de experimentos, López e seus colegas estabeleceram que vírus incompletos fazem com que suas células hospedeiras ativar um sistema de alarme. As células produzem um sinal chamado interferon, que permite às células vizinhas saber que um invasor chegou. Essas células podem preparar defesas contra os vírus e impedir que a infecção se espalhe como um incêndio pelo tecido circundante.

Este fenômeno não foi uma peculiaridade do vírus Sendai, nem do sistema imunológico do rato. Quando López e os seus colegas voltaram a sua atenção para o RSV), que adoece mais de 2 milhões de pessoas nos Estados Unidos todos os anos e causa milhares de mortes, descobriram que vírus incompletos produzidos em infecções naturais também desencadearam uma forte resposta imunitária das células infectadas.

Este efeito intrigou López. Se os vírus incompletos fossem trapaceiros, não fazia sentido provocarem um hospedeiro para interromper a infecção. Uma vez que o sistema imunológico destruísse os vírus funcionais, os trapaceiros ficariam sem vítimas para explorar.

Lopez descobriu que seus resultados faziam sentido se ela olhasse para os vírus de uma nova maneira. Em vez de se concentrar na ideia de que os vírus incompletos eram trapaceiros, López começou a pensar neles e nos vírus funcionais como trabalhando juntos em direção ao objetivo comum de sobrevivência a longo prazo. Ela percebeu que se os vírus funcionais se replicassem incontrolavelmente, eles poderiam sobrecarregar e matar seu hospedeiro atual antes que a transmissão para um novo hospedeiro pudesse ocorrer. Isso seria autodestrutivo.

“Você precisa de algum nível de resposta imunológica apenas para manter seu hospedeiro vivo por tempo suficiente para seguir em frente”, disse López.

É aí que entram os vírus incompletos, disse ela. Eles podem controlar a infecção para que seu hospedeiro tenha a chance de transmitir vírus para o próximo hospedeiro. Dessa forma, os vírus funcionais e incompletos podem cooperar. Os vírus funcionais produzem a maquinaria molecular para produzir novos vírus. Enquanto isso, os vírus incompletos retardam os vírus funcionais para evitar a queima do hospedeiro, o que poria fim ao ciclo infeccioso de toda a comunidade.

Nos últimos anos, López e os seus colegas descobriram que vírus incompletos podem conter infecções de várias maneiras. Eles podem fazer com que as células respondam como se estivessem sob estresse causado pelo calor ou pelo frio, por exemplo. Parte da resposta ao estresse de uma célula desliga as fábricas de construção de proteínas para economizar energia. No processo, também interrompe a produção de mais vírus.

Cristóvão Brooke, virologista da Universidade de Illinois Urbana-Champaign, concorda com López que os vírus existem nas comunidades. Além do mais, ele suspeita que os vírus incompletos tenham outras funções nas células que ele e seus colegas cientistas ainda não conseguiram descobrir.

Brooke está procurando evidências desses trabalhos em vírus influenza. Um vírus influenza completo possui oito segmentos genéticos, que normalmente produzem 12 ou mais proteínas. Mas quando as células infectadas produzem vírus incompletos, por vezes saltam o meio de um gene e costuram o início ao fim. Apesar desta mudança drástica, estes genes alterados ainda produzem proteínas – mas novas proteínas que podem ter novas funções. Num estudo publicado em fevereiro, Brooke e seus colegas descobriu centenas dessas novas proteínas em células infectadas pela gripe. Como estas proteínas são novas para a ciência, os investigadores estão a tentar descobrir o que fazem. Experimentos em um deles sugerem que ele se liga a proteínas polimerases produzidas por vírus intactos e os impede de copiar novos genomas virais.

Por enquanto, porém, os cientistas ignoram em grande parte o que os vírus incompletos realizam ao produzir tantas proteínas estranhas. “Minha imaginação limitada não vai tocar nem uma fração do que é possível”, disse Brooke. “Esta é a matéria-prima para o vírus brincar.” Mas ele duvida que os vírus incompletos que produzem todas essas proteínas estranhas sejam trapaceiros.

“Se eles realmente estivessem agindo como puros trapaceiros, eu preveria que haveria uma pressão seletiva substancial para minimizar sua produção”, disse Brooke. “E ainda assim os vemos o tempo todo.”

Linhas borradas

Os sociovirologistas estão agora tentando descobrir quanta trapaça e cooperação estão acontecendo no mundo viral. Os cientistas que estudam o comportamento animal sabem como isso pode ser difícil. Um indivíduo pode trapacear em algumas situações e cooperar em outras. E também é possível que um comportamento que pareça cooperação evolua através de trapaça egoísta.

Leeks concorda que os vírus incompletos podem ser partes produtivas da comunidade viral. Mas ele acha que é sempre importante considerar a possibilidade de que, mesmo quando parecem estar cooperando, ainda estão trapaceando. A teoria evolucionista prevê que a trapaça surgirá frequentemente em vírus, graças aos seus minúsculos genomas. “Nos vírus, o conflito é dominante”, disse Leeks.

Na verdade, a trapaça pode produzir adaptações que parecem cooperação. Um dos exemplos favoritos de Leeks desse conflito oculto é o nanovírus, que infecta plantas como salsa e fava. Os nanovírus se replicam de maneira surpreendente. Eles têm oito genes no total, mas cada partícula viral possui apenas um dos oito genes. Somente quando todas as partículas de nanovírus, cada uma carregando um dos oito genes diferentes, infectarem a mesma planta ao mesmo tempo, elas poderão se replicar. As células vegetais produzem proteínas a partir de todos os oito genes, juntamente com novas cópias dos seus genes, que depois são empacotadas em novas conchas.

Você pode olhar para os nanovírus e ver um caso clássico de cooperação. Afinal, os vírus precisam trabalhar juntos para que qualquer um deles tenha a chance de se replicar. O arranjo lembra a divisão de trabalho de uma colméia, na qual os insetos dividem o trabalho de coleta de néctar, cuidando das larvas e explorando novos locais para onde a colméia se deslocar.

Mas Leeks e seus colegas mapearam como os nanovírus – e outros chamados vírus multipartidos - pode ter evoluído através de trapaça.

Imagine que o ancestral dos nanovírus começou com todos os oito genes agrupados em um genoma viral. O vírus então produziu acidentalmente trapaceiros incompletos que tinham apenas um dos genes. Esse trapaceiro prosperará, à medida que os vírus totalmente funcionais copiarem seu gene. E se um segundo cheat evoluir, carregando um gene diferente, terá o mesmo benefício de explorar os vírus intactos.

Quando Leeks e seus colegas construiu um modelo matemático para este cenário evolutivo, eles descobriram que os vírus podem facilmente se decompor em mais cheats. Eles continuarão se desintegrando até que não reste nenhum dos vírus originais que poderiam se replicar por conta própria. Os nanovírus podem agora depender uns dos outros para sobreviver, mas apenas porque os seus antepassados ​​se aproveitaram uns dos outros. Por baixo da fachada da cooperação está a trapaça viral.

Classificar a natureza das sociedades de vírus exigirá anos de pesquisa. Mas resolver o mistério pode trazer uma recompensa tremenda. Depois que os cientistas compreenderem o comportamento social dos vírus, eles poderão virar os vírus uns contra os outros.

Virando as Tabelas

Na década de 1990, os biólogos evolucionistas conseguiram ajudar a informar o desenvolvimento de medicamentos antivirais. Quando as pessoas com HIV tomaram um único medicamento antiviral, o vírus rapidamente desenvolveu a capacidade de evitá-lo. Mas quando os médicos prescreveram medicamentos que combinavam três antivirais, ficou muito mais difícil para os vírus escaparem de todos eles. A chance de um vírus ganhar mutações para resistir aos três medicamentos era astronomicamente pequena. Como resultado, os cocktails de medicamentos para o VIH permanecem eficazes até hoje.

Os sociovirologistas estão agora a investigar se a biologia evolutiva pode novamente ajudar na luta contra os vírus. Eles procuram vulnerabilidades na forma como os vírus trapaceiam e cooperam, que podem explorar para interromper as infecções. “Vemos isso como uma virada de jogo contra o vírus”, disse Vignuzzi.

Vignuzzi e seus colegas testaram essa ideia em ratos com o vírus Zika. Eles desenvolveram vírus Zika incompletos que poderiam explorar impiedosamente os funcionais. Quando eles injetaram esses trapaceiros em camundongos infectados, a população de vírus funcionais dentro dos animais entrou em colapso rapidamente. A empresa francesa Meletios Therapeutics licenciou os vírus trapaceiros de Vignuzzi e os vem desenvolvendo como um potencial medicamento antiviral para uma variedade de vírus.

Na Universidade de Nova York, Ben tenOever e seus colegas estão projetando o que pode ser um trapaceiro ainda mais eficaz contra os vírus da gripe. Eles estão aproveitando uma peculiaridade da biologia dos vírus: de vez em quando, o material genético de dois vírus que infectam a mesma célula acaba empacotado em um novo vírus. Eles se perguntaram se poderiam criar um vírus trapaceiro que pudesse invadir facilmente o genoma de um vírus influenza funcional.

A equipe da NYU coletou vírus incompletos de células infectadas pela gripe. A partir desse lote, eles identificaram um supertrapaceiro que era notavelmente bom em transformar seus genes em vírus influenza totalmente funcionais. O vírus híbrido resultante não se reproduzia bem, graças à interrupção do trapaceiro.

Para ver como esse super trapaceiro funcionaria como antiviral, tenOever e seus colegas o embalaram em um spray nasal. Eles infectaram camundongos com uma cepa letal de gripe e depois esguicharam o supertrapaceiro no nariz dos animais. O vírus supertrapaceiro foi tão bom em explorar vírus funcionais e retardar sua replicação que os ratos conseguiram se recuperar da gripe em algumas semanas. Sem a ajuda dos supertrapaceiros, os animais morreram.

Os pesquisadores obtiveram resultados ainda melhores quando pulverizaram os supertrapaceiros no nariz dos ratos antes de serem infectados. Os super-trapaceiros ficaram à espreita dentro dos ratos e atacaram os vírus funcionais da gripe assim que eles chegaram.

Então tenOever e seus colegas mudaram-se para furões para seus experimentos. Os furões sofrem infecções de gripe mais como os humanos: em particular, ao contrário dos ratos, os vírus da gripe se espalham facilmente de um furão doente para um furão saudável em uma gaiola adjacente. Os cientistas descobriram que o spray nasal reduziu rapidamente o número de vírus da gripe em furões infectados, tal como observaram em ratos. No entanto, os cientistas ficaram surpresos quando observaram os vírus que os furões infectados transmitiram aos animais saudáveis. Eles transmitiram não apenas vírus normais, mas também supertrapaceiros guardados dentro de suas conchas proteicas.

Essa descoberta levanta a possibilidade tentadora de que os super-trapaceiros possam ser capazes de impedir a propagação de uma nova estirpe de gripe. Se as pessoas recebessem sprays de vírus supertrapaceiros, poderiam se recuperar rapidamente das infecções. E se transmitissem a nova estirpe do vírus a outros, também transmitiriam o super-trapaceiro para o impedir. “É um neutralizador de pandemia”, disse tenOever.

Isso é verdade em conceito, pelo menos. A TenOever precisaria realizar um ensaio clínico em humanos para ver se funcionaria como em animais. No entanto, os reguladores tiveram dúvidas em aprovar tal experiência, disse ele, já que isso não significaria simplesmente dar às pessoas um medicamento que actuaria sobre os vírus nos seus próprios corpos, mas também um que poderia espalhar-se para outros, quer estes consentissem ou não. não. “Esse parece ser o beijo da morte”, disse tenOever, por suas esperanças de transformar a ciência dos vírus sociais em medicina.

Díaz-Muñoz acha que é certo sermos cautelosos ao aproveitar a sociovirologia quando ainda temos muito que aprender sobre ela. Uma coisa é criar medicamentos a partir de moléculas inertes. Outra bem diferente é implantar a vida social dos vírus. “É algo vivo e em evolução”, disse Díaz-Muñoz.