Todas as células vivas alimentam-se induzindo elétrons energéticos de um lado de uma membrana para o outro. Mecanismos baseados em membranas para realizar isso são, em certo sentido, uma característica tão universal da vida quanto o código genético. Mas, ao contrário do código genético, esses mecanismos não são os mesmos em todos os lugares: as duas categorias mais simples de células, bactérias e arqueas, têm membranas e complexos de proteínas para produzir energia que são química e estruturalmente diferentes. Essas diferenças tornam difícil adivinhar como as primeiras células atenderam às suas necessidades de energia.
Este mistério levou Nick Lane, professor de bioquímica evolutiva da University College London, a uma hipótese pouco ortodoxa sobre a origem da vida. E se a vida surgisse em um ambiente geológico onde gradientes eletroquímicos através de pequenas barreiras ocorressem naturalmente, apoiando uma forma primitiva de metabolismo enquanto as células como as conhecemos evoluíram? Um lugar onde isso poderia ser possível sugeriu-se: fontes hidrotermais alcalinas no fundo do mar, dentro de formações rochosas altamente porosas que são quase como esponjas mineralizadas.
Lane explorou essa ideia provocativa em uma variedade de diário papéis, e ele tocou nisso em alguns de seus livros, como A questão vital, onde ele escreveu: “O metabolismo do carbono e da energia são impulsionados por gradientes de prótons, exatamente o que as aberturas forneciam gratuitamente”. Ele descreve a ideia com mais detalhes para o público em geral em seu último livro, Transformer: A química profunda da vida e da morte. Em sua opinião, o metabolismo é fundamental para a vida, e a informação genética emerge naturalmente dele, e não o contrário. Lane acredita que as implicações dessa reversão atingem quase todos os grandes mistérios da biologia, incluindo a natureza do câncer e do envelhecimento.
A teoria de Lane ainda é apenas uma entre muitas no campo desconexo dos estudos da origem da vida. Muitos, se não a maioria dos cientistas, defendem as teorias de que a vida começou com misturas auto-replicantes of RNA e outras moléculas, e que surgiu na superfície da Terra ou perto dela, nutrida pela luz solar. Estudos de fontes hidrotermais como cadinhos para a vida cresceram nas últimas décadas, mas alguns deles preferem aberturas vulcânicas em água doce, não aberturas profundas no fundo do mar. Ainda assim, embora a explicação de Lane não responda a todas as perguntas sobre como a vida começou, ela aborda questões difíceis sobre como a síntese de proteínas e outras biomoléculas essenciais poderia ter ocorrido.
A pesquisa sobre como a necessidade de energia influenciou e restringiu a evolução da vida sempre foi um tema central da carreira de Lane como cientista – com mais de 100 artigos em periódicos revisados por pares – e escritor de ciência. Lane recebeu o Prêmio da Sociedade Bioquímica de 2015 por suas contribuições para as ciências da vida e, em 2016, a Royal Society de Londres o presenteou com seu Prêmio Michael Faraday pela excelência na comunicação da ciência ao público.
Quanta recentemente falou com Lane em sua casa em Londres por videoconferência. A entrevista foi condensada e editada para maior clareza.
Seu livro argumenta que o fluxo de energia e matéria estrutura a evolução da vida e é como o metabolismo "evoca genes à existência." Qual é a razão mais convincente para pensar que o metabolismo, e não a informação genética, evoluiu primeiro?
A visão purista de “informação em primeiro lugar” é o mundo do RNA, onde algum processo no ambiente produz nucleotídeos, e os nucleotídeos passam por um processo que os liga em cadeias poliméricas. Então temos uma população de RNAs, e eles inventam tudo, porque são capazes de catalisar reações e copiar a si mesmos. Mas então como os RNAs inventaram todo o metabolismo, células, estrutura espacial e assim por diante? Os genes não fazem isso ainda hoje. As células vêm das células, e os genes vão junto. Então, por que os genes fariam isso logo no início?
E como eles fariam isso? Digamos que haja 10 passos em uma via bioquímica, e qualquer passo por si só não tem muita utilidade. Todo produto em um caminho teria que ser útil para evoluir, o que não é o caso. Parece tão difícil evoluir até mesmo um único caminho.
Qual é a alternativa?
A alternativa é que essas coisas aconteçam espontaneamente sob condições favoráveis, e que você obtenha quantidades muito pequenas de interconversão de um intermediário para o próximo intermediário por todo o caminho. Não seria muito, e não seria muito rápido em comparação com reações catalisadas por enzimas, mas estaria lá. Então, quando um gene surge em algum estágio posterior, ele pode catalisar qualquer uma dessas etapas, o que tenderá a acelerar todo o caminho.
Isso facilita muito o problema. Mas também faz essa previsão enervante de que toda a química nesse caminho deve ser favorecida. E então você diz isso para outro caminho e outro, e torna-se uma proposição cada vez mais assustadora que o núcleo da bioquímica seja termodinamicamente favorecido na ausência de genes.
Seis ou sete anos atrás, essa não era uma posição fácil de sustentar, porque não havia evidências para isso, na verdade. Mas desde então, pelo menos três ou quatro dessas vias demonstraram acontecer espontaneamente e em níveis baixos no laboratório. Nem todos os caminhos estão completos, mas ocorrem etapas intermediárias. Começa a parecer que não é uma posição irracional dizer que os genes surgiram em um mundo onde já tínhamos um protometabolismo bastante sofisticado.
Vamos falar sobre como o proto-metabolismo pode ter evoluído em fontes hidrotermais do fundo do mar. O que há no ambiente de ventilação que faz você pensar que favoreceu o início do que chamamos de ciclo de Krebs, o processo metabólico que deriva energia de carboidratos, gorduras e proteínas?
Vamos começar com o que a vida está começando: hidrogênio e dióxido de carbono, que não reagem muito facilmente. Como a vida os faz reagir? Como vemos nas mitocôndrias e em certas bactérias, a vida usa uma carga elétrica na membrana para transferir elétrons do hidrogênio para proteínas de enxofre de ferro como a ferredoxina. Esses minúsculos aglomerados de íons de ferro e íons de enxofre no coração de proteínas antigas são como pequenos minerais. Você obtém esses minerais em fontes hidrotermais, e também obtém dióxido de carbono e hidrogênio, e existem até barreiras finas na rocha porosa com uma carga elétrica nelas.
A questão é: essa estrutura nas aberturas efetivamente conduz a reação entre o dióxido de carbono e o hidrogênio? E a resposta que encontramos no último ano ou dois no laboratório é sim, realmente acontece. Não recebemos muito, mas estamos recebendo mais à medida que começamos a otimizar nosso processo, e o que estamos vendo produzidos são intermediários do ciclo de Krebs. E se você colocar um pouco de nitrogênio, obterá os mesmos aminoácidos que a vida está usando.
Portanto, esta química é termodinamicamente favorecida. São apenas esses primeiros passos que são recalcitrantes, mas as cargas elétricas na fonte hidrotermal parecem diminuir a barreira para esse primeiro passo, então o resto pode acontecer. Na verdade, o que você tem é um fluxo contínuo de fluidos hidrotermais passando por essa reação eletroquímica, convertendo gases no ambiente em mais moléculas orgânicas, que você pode imaginar se aconchegando nos poros semelhantes a células, estruturando-se em entidades semelhantes a células e tornando mais deles mesmos. É uma forma muito áspera de crescimento, mas é realista nesse sentido.
Mas então como essas primeiras protocélulas se tornaram independentes dos gradientes de prótons que obtiveram gratuitamente nas fontes hidrotermais?
Muito disso permanece especulativo, mas a resposta parece ser que você precisa de genes para ser independente. E, portanto, esta é uma questão fundamental: onde e quando os genes estão chegando?
Mostramos que, teoricamente, se você introduz sequências aleatórias de RNA e assume que os nucleotídeos ali podem polimerizar, você obtém pequenas cadeias de nucleotídeos. Digamos sete ou oito letras aleatórias, sem nenhuma informação codificada. Há duas maneiras pelas quais isso agora pode realmente ajudá-lo. Uma é que ele atua como um modelo para mais RNA: é capaz de modelar uma cópia exata da mesma sequência, mesmo que essa sequência não tenha informações nela. Mas a segunda coisa que pode fazer em princípio é agir como um modelo para aminoácidos. Existem padrões de interações biofísicas não específicas entre aminoácidos e as letras no RNA – aminoácidos hidrofóbicos são mais propensos a interagir com bases hidrofóbicas.
Então você tem uma sequência aleatória de RNA que gera um peptídeo não aleatório. E esse peptídeo não aleatório poderia, por acaso, ter alguma função em uma protocélula em crescimento. Poderia fazer a célula crescer melhor ou piorar; poderia ajudar o RNA a se replicar; ele pode se ligar a cofatores. Então você tem a seleção para esse peptídeo e a sequência de RNA que deu origem a ele. Embora seja um sistema muito rudimentar, isso significa que acabamos de entrar no mundo dos genes, da informação e da seleção natural.
Acabamos de passar de um sistema sem informação para um sistema com informação, com quase nenhuma mudança no próprio sistema. Tudo o que fizemos foi introduzir RNA aleatório. Agora, é verdade? Dizem que as ideias mais bonitas podem ser mortas com fatos feios. E pode não ser verdade, mas tem um poder explicativo tão alto que não consigo acreditar que não seja verdade.
Assim, nas fontes hidrotermais, temos alguns intermediários do ciclo de Krebs. Mas então como todos eles se juntaram como um ciclo? É significativo que isso funcione como um ciclo e não como uma cadeia linear de reações?
Muitas vezes nos concentramos no ciclo de Krebs realizando as mesmas reações geradoras de energia repetidamente. Mas o ciclo de Krebs pode operar em ambas as direções. Em nossas mitocôndrias, ele retira dióxido de carbono e hidrogênio de moléculas intermediárias para gerar uma carga elétrica em uma membrana para obter energia. Em muitas bactérias antigas, no entanto, faz exatamente o oposto: usa a carga elétrica em uma membrana para conduzir reações com dióxido de carbono e hidrogênio para produzir esses intermediários, que se tornam precursores para produzir os aminoácidos necessários para o crescimento.
E não é apenas em bactérias antigas – nossas células ainda usam o ciclo de Krebs para biossíntese também. Sabemos desde a década de 1940 que o ciclo de Krebs às vezes pode retroceder em nossas células e que suas moléculas intermediárias às vezes são usadas como precursoras para a produção de aminoácidos. Nossas mitocôndrias estão equilibrando dois processos opostos, geração de energia e biossíntese, com base nas necessidades de nossas células. Há uma espécie de yin e yang sobre isso.
O ciclo de Krebs nunca funcionou realmente como um ciclo verdadeiro, exceto nas células mais energéticas, como os músculos de voo dos pombos, onde foi descoberto pela primeira vez. Na maioria das células, o ciclo de Krebs é mais como uma rotatória do que um ciclo, com coisas entrando e saindo em diferentes pontos. E é uma rotatória que pode ir nas duas direções, então é meio bagunçada.
Como a ascensão do oxigênio estava ligada à direção favorecida do fluxo metabólico e à evolução dos primeiros animais multicelulares?
Os primeiros animais parecem ter evoluído quando os níveis de oxigênio eram muito baixos na maior parte do tempo. Eles rastejaram na lama que estava cheia de sulfeto, como os gases em um esgoto. Esses vermes primitivos precisavam de um pouco de oxigênio para rastejar, mas também precisavam desintoxicar todo esse sulfeto e lidar com muito dióxido de carbono em seu ambiente.
Percebi que a única maneira de fazer isso é ter diferentes tipos de tecido que fazem trabalhos diferentes. Assim que você está engatinhando, você precisa de músculos e precisa de algum tipo de sistema respiratório. São dois tipos diferentes de tecido, um dos quais deve reter oxigênio e fornecê-lo quando você precisar, enquanto o outro tenta operar na ausência de oxigênio. Eles têm que fazer sua bioquímica de maneiras diferentes, com diferentes fluxos ao longo de seu ciclo de Krebs. Você é meio que forçado a fazer duas ou três coisas ao mesmo tempo.
Agora, em contraste, havia esse misterioso grupo de organismos simples chamado fauna ediacara. Eles viviam a cerca de 200 metros de profundidade no oceano e foram extintos pouco antes da explosão cambriana há cerca de 540 milhões de anos, quando os níveis de oxigênio no ambiente caíram. A fauna ediacara não tinha muita diferenciação de tecidos, e eles só podiam fazer uma coisa bioquimicamente de cada vez. Quando os níveis de oxigênio caíram logo antes do Cambriano, eles não conseguiram se adaptar aos novos ambientes.
Mas assim que você tiver vários tecidos, poderá fazer as coisas em paralelo. Você pode equilibrar o que este tecido está fazendo com o que aquele tecido está fazendo. Você não pode fazer energia e biossíntese igualmente ao mesmo tempo com muita facilidade - é mais fácil fazer um ou outro. Isso meio que nos força a ter metabolismos diferentes em tecidos diferentes.
Portanto, a diferenciação de tecidos não é apenas ter genes que dizem: “Isso vai se tornar um fígado” ou “Isso vai se tornar tecido nervoso”. Ele permite estilos de vida que não eram possíveis antes e permitiu que os primeiros vermes passassem por condições ruins que mataram todo o resto. A explosão cambriana aconteceu depois disso. Quando os níveis de oxigênio finalmente subiram, esses vermes glorificados com vários tecidos foram de repente o único show na cidade.
Isso se liga a algumas de suas ideias sobre o câncer. Desde a década de 1970, a maior parte do estabelecimento biomédico que trabalha para curar e prevenir cânceres se concentrou em oncogenes. No entanto, você argumenta que o câncer não é uma doença genômica tanto quanto metabólica. Você pode explicar por quê?
Cerca de 10 anos atrás, a comunidade do câncer ficou impressionada com a descoberta de que, em alguns tipos de câncer, as mutações podem levar partes do ciclo de Krebs a retroceder. Foi um choque porque o ciclo de Krebs geralmente é ensinado como apenas girando para a frente para gerar energia. Mas acontece que, embora uma célula cancerosa precise de energia, o que ela realmente precisa ainda mais é de blocos de construção baseados em carbono para o crescimento. Assim, todo o campo da oncologia começou a ver essa reversão do ciclo de Krebs como uma espécie de religação metabólica que ajuda as células cancerígenas a crescer.
Essa descoberta também causou uma reinterpretação do fato de que as células cancerígenas crescem principalmente pelo que é chamado de glicólise aeróbica. Com efeito, as células cancerosas mudam da queima de oxigênio em suas mitocôndrias para respiração para a fermentação de energia como células de levedura, mesmo na presença de oxigênio. Quando Otto Warburg relatou isso há quase 100 anos, ele se concentrou no lado da energia. Mas a comunidade do câncer agora vê que essa mudança é sobre crescimento. Ao mudar para a glicólise aeróbica para obter energia, as células cancerígenas liberam suas mitocôndrias para outros fins. As células cancerosas têm mitocôndrias biossintéticas para fazer os blocos de construção da vida.
É verdade que você vê mutações oncogênicas em cânceres. Mas os cânceres não são causados simplesmente por alguma mutação geneticamente determinística que força as células a continuar crescendo sem parar. O metabolismo também é importante, pois fornece um ambiente permissivo para o crescimento. O crescimento vem antes dos genes nesse sentido.
O que nos torna mais vulneráveis ao câncer à medida que envelhecemos, se não é um acúmulo de mutações?
Acho que qualquer dano à respiração que reduza a velocidade do ciclo de Krebs aumenta a probabilidade de reverter para a biossíntese. À medida que envelhecemos e acumulamos todos os tipos de danos celulares, essa parte central do nosso metabolismo tem maior probabilidade de começar a retroceder ou não avançar com a mesma eficácia. Isso significa que teremos menos energia; significa que começaremos a engordar porque começamos a transformar o dióxido de carbono que exalamos de volta em moléculas orgânicas. Nosso risco de doenças como câncer aumenta porque temos um metabolismo propenso a esse tipo de crescimento.
A comunidade gerontológica vem falando nesse sentido há 10 a 20 anos. O maior fator de risco para doenças relacionadas à idade não são as mutações; é ser velho. Se pudéssemos resolver o processo subjacente do envelhecimento, poderíamos curar a maioria das doenças relacionadas à idade. Parece tentadoramente simples em muitos aspectos. Nós realmente vamos viver de repente para 120 ou 800? Não vejo isso acontecendo tão cedo. Mas então a pergunta é: por que não?
Por que envelhecemos? O que causa o dano celular crescente?
Descobrimos nos últimos cinco ou seis anos que os intermediários do ciclo de Krebs são sinais potentes. Então, se o ciclo desacelera e começa a retroceder, começamos a acumular intermediários, e coisas como succinato começam a sangrar para fora das mitocôndrias. Eles ligam e desligam milhares de genes e mudam o estado epigenético das células. O envelhecimento reflete o seu estado de metabolismo.
Nós tendemos a esquecer que o metabolismo envolve talvez 20 bilhões de reações por segundo, segundo após segundo, em cada célula do seu corpo. O grande volume de moléculas sendo transformadas continuamente, em todas essas vias, inclusive até o coração do ciclo de Krebs, é impressionante. É um rio inexorável de reações. Não podemos reverter seu fluxo, mas talvez possamos esperar canalizá-lo um pouco melhor entre os bancos.
