Introdução
À medida que a pandemia de Covid-19 se desenrolava, os cientistas correram para desenvolver vacinas contra o SARS-CoV-2, o coronavírus que mata milhões de pessoas em todo o mundo. Grandes segmentos da população mundial, incluindo muitas pessoas que durante décadas não se preocuparam muito com doenças infecciosas, ficaram subitamente dependentes do sucesso desses esforços. As vacinas existem há tanto tempo que é fácil considerá-las um dado adquirido e ficar perplexo sobre como e por que funcionam. Na verdade, qual é o verdadeiro propósito de uma vacina – prevenir doenças ou diminuir o seu impacto? E o que devemos saber sobre as novas vacinas de RNA mensageiro (mRNA) que foram desenvolvidas durante a pandemia?
Anna Durbin é professora de saúde internacional na Escola de Saúde Pública Bloomberg e na Escola de Medicina da Johns Hopkins, onde estuda vacinas experimentais usadas para combater a Covid-19, a dengue, o vírus Zika, a malária e outras doenças. Neste episódio, ela compartilha seus insights sobre a ciência por trás das vacinas com o apresentador Steven Strogatz.
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Steve Strogatz (00:00): Olá, sou Steve Strogatz, e este é A alegria do porquê, um podcast de Revista Quanta que leva você a algumas das maiores questões sem resposta em matemática e ciências hoje. Neste episódio vamos falar sobre a ciência por trás das vacinas, especificamente daquelas desenvolvidas para atuar contra a COVID-19 e o que podemos aprender com essa experiência de passar pela pandemia.
(00:25) Diante das paralisações e do isolamento social, pesquisadores de todo o mundo se esforçaram para criar uma vacina para combater o SARS-CoV-2, o vírus que causa o COVID-19. Os esforços acelerados envolveram duas novas formas de produzir vacinas, sendo uma delas a vacina de mRNA, da qual você provavelmente já ouviu falar. Tal como acontece com as vacinas contra a gripe, o desenvolvimento de vacinas para o coronavírus é complicado porque é um alvo móvel. Está sempre evoluindo. Fabricamos vacinas com base nas versões de vírus que vemos agora, e não nas versões que pensamos que poderão evoluir no futuro.
(01:01) Minha convidada de hoje, Dra. Anna Durbin, é professora de saúde internacional na Escola de Saúde Pública Bloomberg e na Escola de Medicina da Johns Hopkins. Ela também dirige o centro de pesquisa em imunização. Durbin estuda vacinas experimentais para SARS-CoV-2, mas também para dengue, vírus Zika, malária e muito mais. Ela também está envolvida nos esforços de segurança de vacinas por meio do CDC. A Dra. Durbin junta-se a mim agora para partilhar as suas ideias sobre a ciência por detrás das vacinas, incluindo algumas áreas onde podemos considerar concentrar os nossos esforços, tanto hoje como em futuros surtos. Bem-vinda, Dra. Anna Durbin.
Anna Durbin (01:42): Muito obrigado, é um prazer estar aqui hoje.
Strogatz (01:45): Poderíamos começar olhando para trás primeiro. Você sabe, há décadas fabricamos, testamos, aprovamos e distribuímos vacinas. Conte-nos um pouco sobre esse antigo sistema de produção de vacinas. Vamos começar com os pontos fortes. Quais eram os pontos fortes do sistema antigo para lidar com doenças infecciosas?
Durbin (02:05): Bem, acho que um dos pontos fortes é que foram métodos testados e comprovados. Portanto, usamos o mesmo tipo de método para muitas vacinas diferentes. Então houve um nível de conforto, eu diria, com isso. Você sabe, as pessoas estavam familiarizadas com os tipos de vacinas. A maioria das vacinas, eu diria, foram feitas com métodos bastante antigos. Portanto, os diferentes métodos que usamos são pegar o próprio vírus e, através de diferentes métodos, torná-lo cada vez mais fraco, até que se torne tão fraco que não causaria doenças, mas induziria uma boa resposta imunológica. E o outro método era pegar talvez a mesma bactéria ou vírus e depois matá-lo e administrá-lo dessa forma. Portanto, não era de alta tecnologia, era de baixa tecnologia. E então talvez você pudesse fazer uma vacina um pouco mais rápido se pudesse adotar um desses métodos. Mas há muitas incógnitas. Você sabe, era uma metodologia muito, eu diria, menos específica, e era uma metodologia mais acertada ou errada do que a que temos hoje, pois entendemos melhor como esses patógenos funcionam. E temos novas ferramentas que podem realmente ajudar-nos a refinar essas vacinas para realmente tentar encontrar uma vacina que induza a resposta imunitária específica com menos efeitos secundários.
Strogatz (03:22): Ok, então você - você tocou, então, se bem ouvi, em alguns dos pontos fracos do método mais antigo. Você diz que teve um caráter imprevisível, às vezes efeitos colaterais indesejados. Houve alguma outra fraqueza da qual deveríamos estar cientes?
Durbin (03:34): O maior - eu diria que um dos maiores pontos fracos que tivemos com eles é apenas a falta de respostas imunológicas específicas realmente boas. Por exemplo, podemos pegar um vírus e matá-lo, e podemos transmiti-lo às pessoas. Mas no processo de matar esse vírus ou bactéria, afetamos a forma como a resposta imunológica irá reagir a isso. Portanto, não obtemos, eu diria, uma vacina tão boa quanto poderíamos, apenas com base em como matamos o vírus.
(03:35) O outro método que mencionei foi o que chamamos de vacinas vivas atenuadas, onde pegamos um vírus e o tornamos cada vez mais fraco através de diferentes métodos. O método mais comum é apenas cultivá-lo em células ou tecidos com os quais o vírus não está familiarizado. Então ele tem que se adaptar para crescer nisso, mas nessa adaptação ele enfraquece. Às vezes você o torna muito fraco. Às vezes não o tornamos fraco o suficiente. E se não for suficientemente fraco, teremos efeitos secundários mais graves.
Strogatz (04:37): Ah, isso tudo é muito interessante, porque eu, você sabe, como provavelmente todo mundo, já ouvi falar dessa ideia de atenuar um vírus, mas não sabia qual era o truque. Então é interessante cultivar nesse ambiente desconhecido, hein. Vamos, se pudermos, passar agora ao que estamos lidando hoje com o SARS-CoV-2, o vírus que causa a COVID. Vamos fingir que não sabíamos realmente o que era por um minuto. Por exemplo, se você tivesse que descrevê-lo para alguém, que nunca ouviu falar dele ou que não é cientista, quais são algumas das principais características do SARS-CoV-2 que se destacam para você? O que você diria sobre isso?
Durbin (05:12): Bem, a primeira coisa que eu diria sobre isso, e acho que isso foi assustador para todos, é que era um vírus que realmente não tínhamos visto antes. Podemos ter visto o que chamo de parentes do vírus, mas este vírus em particular não tínhamos visto antes. E isso o torna perigoso porque não temos experiência imunológica. Portanto, não temos um sistema imunológico que o reconheça.
(05:36) Como eu descrevo para pessoas interessadas em vírus e coisas assim é que é um vírus respiratório. Então, vai entrar no seu corpo pelo nariz, pela boca, pelo sistema respiratório. E isso será importante quando falarmos sobre estas vacinas, como funcionam, e quando falarmos sobre quão durável é a resposta imunitária, ou quão protegidas são as vacinas. Mas ela realmente entra no nariz ou no corpo usando uma coisa que chamamos de proteína spike. Então parece que quando você vê fotos desses vírus, parece uma grande bola com espinhos saindo dela. E esse pico é a proteína que o vírus usa para entrar nas células do seu corpo. E então, quando pensamos sobre o vírus, e pensamos sobre como fazer vacinas, uma das perguntas que sempre fazemos quando estamos desenvolvendo vacinas é “qual é o nosso alvo?” O que queremos atingir nesse patógeno para fazer a vacina teve sucesso na proteção contra infecções ou na proteção contra doenças. E normalmente temos como alvo aquela área do vírus que se liga às células humanas e entra no corpo através das células humanas. E é por isso que você sempre ouviu falar da proteína spike e por que as vacinas estão produzindo a proteína spike ou induzindo respostas imunológicas à proteína spike.
Strogatz (06:54): Ok, vamos falar um pouco sobre alguns dos outros vírus ou patógenos nos quais você trabalhou de uma forma comparativa. Assim, por exemplo, dengue, zika, vírus do Nilo Ocidental – o que há no SARS-CoV-2 que tornou o desenvolvimento de uma vacina contra ele um tipo de desafio qualitativamente diferente do que fazer vacinas contra esses outros vírus?
Durbin (07:17): Bem, acho que há algumas coisas. E uma das coisas que sempre gosto de ressaltar quando falamos em vacinas é: qual é o nosso objetivo? O que queremos que esta vacina faça? Queremos prevenir a infecção? Ou queremos prevenir doenças? E eu acho que, no início da pandemia, você sabe, essas vacinas foram tão eficazes na prevenção de infecções que isso se tornou o fim do jogo. E isso é quase impossível com estes vírus respiratórios.
(07:44) E a razão para isso é que quando administramos vacinas – normalmente, e com todas as vacinas SARS-CoV-2 – elas são administradas no braço e induzem anticorpos que circulam no sangue. Mas para prevenir a infecção, você precisa desses anticorpos no local de entrada. E eu tinha mencionado isso um pouco antes, no início. Estes são vírus respiratórios. Eles entram pela mucosa nasal, pelo trato respiratório, então tem que ter anticorpo nesse local para prevenir infecção. E a maior parte dos anticorpos induzidos pelas vacinas circula no sangue. Portanto, você precisa de títulos mais altos desse anticorpo, para obter uma quantidade suficiente que atravesse a mucosa nasal e possa atacar o vírus no local de entrada.
(08:29) Então, acho que o que se perdeu nos cerca de dois anos desde que tivemos essas vacinas é o quão eficazes elas são na prevenção de doenças graves e hospitalização. Isso se manteve durante a maior parte da pandemia. Onde vemos uma diminuição da imunidade é na prevenção da infecção.
(08:48) E há duas razões para isso. E voltarei à sua pergunta. A primeira é que temos títulos de anticorpos que diminuem naturalmente com o tempo. E quando diminuem com o tempo, não há mais anticorpos suficientes para passar para o nariz. Mas a segunda e maior razão é – e você mencionou isso antes – como esses vírus mudam, como eles sofrem mutação. E eu acho que é muito, muito fascinante. Você sabe, eles estão competindo pela sobrevivência. Você sabe, eles precisam mudar e evoluir, assim como nós, para sobreviver, para superar a competição com todos os outros vírus, variantes do SARS-CoV-2 que estão por aí. São vírus que sofrem muitas mutações, e algumas dessas mutações são prejudiciais ao vírus, e essas variantes morrem. E alguns lhes dão uma vantagem de sobrevivência. E isso pode ser que eles sejam capazes de infectar as pessoas mais rapidamente ou possam atingir títulos mais elevados, de modo que haja mais vírus. Esse vírus pode então se espalhar para mais pessoas. Essas são as variantes que realmente sobrevivem.
(09:55) E também está competindo contra o sistema imunológico dos humanos. Portanto, se tivermos anticorpos suficientes para prevenir a infecção ou para prevenir ou anular a replicação do vírus, então a população do vírus irá morrer. Parece que é necessário mudar para evitar a resposta dos anticorpos, para que possa continuar a infectar as pessoas e a espalhar-se. Então, como esses vírus sofrem muitas mutações, estamos sempre empurrando e puxando – tentando conter e prevenir a propagação contínua do SARS-CoV-2. A diferença que vemos com alguns dos outros vírus - e muitos dos vírus com os quais trabalhei têm que se adaptar a hospedeiros diferentes, por isso, quando falo sobre o vírus da dengue, do Nilo Ocidental ou do vírus Zika, esses vírus se espalham de mosquitos a humanos. Portanto, os vírus têm de se adaptar tanto aos mosquitos como aos humanos, e não têm o que chamamos de “força de infecciosidade”, ou força de infecção que estes vírus respiratórios têm, porque têm de passar por etapas adicionais. Portanto, por esse motivo, são um pouco mais fáceis de controlar com vacinas, porque têm uma quantidade muito mais limitada de mutações que podem causar para sobreviverem tanto em mosquitos como em humanos.
Strogatz (11:14): Ah, esse é um ponto interessante. Huh. Isso porque eles meio que têm que ser um pau para toda obra genética, ou pelo menos dois ofícios -
Durbin: Sim.
Strogatz (11:22): – é apenas um trabalho mais difícil para eles. E isso os torna um pouco mais fracos – alvos melhores e mais fáceis para você.
Durbin (11:27): Exatamente. Eles não podem sofrer mutações na mesma medida que esses coronavírus ou não sobreviverão.
Strogatz (11:34): Na sua resposta, que foi fascinante, você levanta muitos pontos diferentes. Acho que quero rever algumas das coisas que você disse para ver se eu as entendi – espero poder me lembrar delas. Estava realmente repleto de coisas ótimas.
(11:48) Então, vamos primeiro sublinhar o principal, que é a questão de uma vacina projetada para prevenir a infecção ou pelo menos reduzir a probabilidade de infecção, versus uma vacina que visa principalmente reduzir a gravidade dos sintomas ou da doença que segue. No caso das primeiras vacinas que foram desenvolvidas, ou estão a ser desenvolvidas agora, penso que sabemos a resposta a esta pergunta, mas quero que a diga novamente: Qual era o objectivo, prevenir a infecção ou prevenir a morte e a hospitalização?
Durbin (12:20): E vou dizer isso para todas as vacinas, e que ainda deveria ser o desfecho primário, deveria ser a prevenção de doenças graves, porque prevenir a infecção é um padrão incrivelmente alto. É um nível elevado, especialmente para vírus respiratórios, porque significa que temos de manter níveis muito elevados de anticorpos. E não é assim que nosso sistema imunológico funciona.
(12:44) Então, quando você é exposto a um patógeno, ou é vacinado, e depois é exposto a esse patógeno, seus títulos de anticorpos ficam muito altos. Mas os títulos de anticorpos foram concebidos para diminuir com o tempo, porque, caso contrário, se mantivéssemos títulos de anticorpos realmente elevados para todos os agentes patogénicos que observássemos, não seríamos capazes de bombear o nosso sangue porque este estaria muito cheio de proteínas. E então isso - não podíamos, não podíamos bombeá-lo. Portanto, os títulos de anticorpos diminuem com o tempo. E o seu sistema imunológico é incrivelmente bem projetado, temos todo esse braço do sistema imunológico chamado resposta de memória. E o propósito da resposta da memória é ficar à espreita. E quando você vê esse patógeno novamente, seu sistema imunológico diz: “Ei, eu reconheço isso, já encontrei isso antes. É perigoso. Agora vou responder, vou me preparar e vou atacar e eliminar esse patógeno antes que minha pessoa fique doente ou antes que fiquemos doentes.”
(13:45) E é por isso que vacinamos: para dar aquela exposição inicial. Para introduzir o patógeno no sistema imunológico de uma forma segura, de modo que quando você estiver mais tarde em sua vida e ver esse patógeno novamente, seu sistema imunológico se lembre dele, reaja e controle o patógeno.
(14:04) Portanto, as vacinas em geral são concebidas para limitar doenças, para proteger contra doenças graves. Mesmo se você estiver infectado – e eu odeio usar a palavra “infecção natural”, você sabe, quando falamos sobre imunidade por vacinação versus imunidade por infecção – mas mesmo se você estiver infectado com SARS-CoV-2, nós sabemos que você não tem proteção durável contra infecções. Você ainda pode ser reinfectado. Portanto, esperar que uma vacina realmente exceda esse limite, eu acho, é realmente – não é uma expectativa adequada ou razoável.
Strogatz (14:40): Obrigada por tudo isso. Agora, havia também – naquela resposta anterior, você mencionou sobre anticorpos prontos para entrar no nariz ou nas passagens nasais ou nas membranas mucosas, versus anticorpos circulando no sangue, procurando por qualquer ponto de entrada para qualquer particular… Não sei, quero dizer, é justo dizer — não sei — quão específicos são esses anticorpos? Existe, tipo, um exército ou defesa civil pronto para agir que está em todos os diferentes tecidos procurando por algum tipo de problema?
Durbin (15:13): Que ótima pergunta. Portanto, temos algo chamado IgA secretor, ou anticorpo da mucosa, e esse é o anticorpo que realmente está na mucosa. Está ao longo da mucosa, no nariz, no trato respiratório, no trato gastrointestinal. É feito especialmente para patógenos que entram por ali. Mas as vacinas não induzem IgA secretora porque as células que produzem IgA secretora estão realmente revestindo a mucosa. Eles não estão no músculo do seu braço ou no sistema sanguíneo onde você toma a vacina. Então fazemos – com a vacina, normalmente, produzimos IgG, IgG básico, que é a imunoglobulina que circula no sangue, mais comumente. Essa IgG pode passar do sangue através da mucosa. Mas, novamente, você precisa de níveis muito altos no sangue para ter esse gradiente do sangue ao nariz. Ao passo que, se você estiver realmente exposto no nariz ou na mucosa, poderá estimular anticorpos da mucosa ou IgA secretora, bem como IgG. E é por isso que as pessoas falam sobre vacinas intranasais para SARS-CoV-2.
Strogatz (16:24): No início - acho que todos nós passamos por isso - você ouvia falar de casos de pessoas contraindo infecções profundas nos pulmões e realmente ficando doentes, contraindo pneumonias terríveis e às vezes morrendo, versus variantes posteriores - como o um que eu tive quando tive COVID - era como um nariz escorrendo e uma dor de garganta muito forte - na verdade, o pior que já tive. Mas foi, me lembrou mais uma infecção respiratória superior. E então, indo direto ao ponto, eu acho que muitos de nós não entendemos que o vírus não está apenas competindo contra o sistema imunológico, mas na verdade está competindo contra outras variantes do vírus. Lembro-me de como foi muito mais fácil tossir e espalhar o vírus que eu tinha porque era um problema respiratório superior, em comparação com aqueles que estão no fundo dos pulmões... Parece que não é por acaso que o vírus se espalhou sofreu mutação para se tornar mais uma doença respiratória superior do que uma doença respiratória inferior profunda.
Durbin (17:19): Vou levar isso um pouco mais longe porque é mais do que apenas o vírus. Essas também são as vacinas que induzem essa resposta de memória. E induzem mais do que apenas anticorpos. Não vou dar uma palestra sobre imunologia aqui, mas temos anticorpos e depois temos algo chamado células T, que eliminam as células infectadas. E penso que o papel das vacinas na indução da resposta das células T e na indução de uma resposta imunitária que ajuda a proteger contra a doença do tracto respiratório inferior – a pneumonia, a doença grave – foi realmente subestimado. Estamos vendo mais doenças leves hoje, não apenas devido à mutação do vírus. Mas também se deve à imunidade que as pessoas adquiriram nos últimos dois anos, tanto por vacinação como, provavelmente, por infecções anteriores. Para que você tenha uma boa resposta imunológica de memória que ajude a cuidar do vírus antes de vermos doenças graves. Então, sim, temos o vírus sofrendo mutação para se tornar mais infeccioso e tentar entrar no trato respiratório superior com mais facilidade. Mas também temos um sistema imunológico melhor, que está em melhor forma, que também tem treinado nos últimos dois anos, que pode eliminar melhor o vírus assim que a infecção ocorrer.
Strogatz (18:36): Então deixe-me ver se entendi o que você quer dizer. Será que de alguma forma, através dos nossos programas de vacinação, conseguimos tornar o trato respiratório inferior mais inóspito? É como se o vírus estivesse tentando escapar de nossas defesas e agora subir. É essa a ideia?
Durbin (18:51): Então sim, mais ou menos. É que se tentar chegar lá, teremos células que matarão o vírus – ou matarão as células que o vírus infectou – e eliminá-lo-ão antes de desenvolver pneumonia ou outra doença grave.
Strogatz (19:02): Ok, fantástico. Isso tudo é tão, tão interessante. Obrigado. Tenho certeza que você pode ouvir na minha voz. Estou, bem, é claro, não deveria estar feliz com isso. A coisa toda é muito séria, terrível e assustadora. Mas também é um prazer ter você explicando tudo para nós.
(19:16) Acho que o próximo passo que gostaria de abordar com vocês é sobre as novas tecnologias. Porque aqueles - você sabe, muitos de nós que precisávamos - bem, o grande benefício de sermos vacinados, fomos brindados com alguns experimentos científicos realmente interessantes. Comecemos por aquela de que todos já ouviram falar: as vacinas de mRNA, como as famosas fabricadas pela Pfizer ou Moderna. Você poderia nos contar, como iniciantes, como eles funcionam? Tipo, com o que é comparada a ideia de uma vacina de mRNA - tendo em mente que você nos contou sobre vacinas de vírus mortos ou vírus atenuados. O que há de diferente em uma vacina de mRNA?
Durbin (19:52): Então eu pensaria desta forma. Assim, com a nossa tecnologia antiga, por exemplo, tínhamos um patógeno, mas era como uma espécie de caixa preta opaca. Não conhecíamos o material genético. Não sabíamos o que o fazia funcionar, o que o fazia funcionar, como nos proteger contra ele. Então, pegamos todo o patógeno, ou o máximo que pudemos, e mexemos nele um pouco para torná-lo mais fraco ou matá-lo ou o que quer que seja, e administrá-lo como vacina. Porque não sabíamos contra quais partes do patógeno era importante proteger. Agora, 60, 70, 80 ou 100 anos, temos tecnologia genética. Conhecemos a composição genética. Podemos determinar a composição genética de cada patógeno. Sabemos como podemos produzir proteínas usando material genético.
(20:41) Então mRNA significa RNA mensageiro. E todas as nossas células – células animais, células humanas – usamos mRNA como mensageiro. RNA mensageiro, é um código. Pense nisso como uma espécie de código Morse, por falta de um termo melhor, mas pense nele como um código Morse. E quando seu corpo vê o código Morse, ele o traduz em proteína e na proteína spike. E a beleza do mRNA é que todo esse maquinário – onde isso acontece no seu corpo, para qualquer proteína que seu corpo esteja produzindo, ele usa mRNA e depois traduz esse mRNA em diferentes proteínas que seu corpo necessita. Quando o mRNA da vacina é administrado a você, ele entra nas células. Sua maquinaria celular vê esse código de mRNA e produz a proteína spike do SARS-CoV-2. E a forma como o produz – e mais uma vez, esta é a beleza da tecnologia de mRNA – o seu corpo não consegue distinguir essa proteína de qualquer uma das outras proteínas que está a produzir. Então é assim que nós – dizemos que é apresentado. Portanto, é transportado através da célula. É demonstrado ao seu sistema imunológico de tal forma que estimula não apenas a resposta dos anticorpos, mas também a resposta das células T celulares.
(22:03) Então você pode usar uma parte muito pequena do vírus, mas obter uma resposta imunológica realmente grande com isso. Você pode obter uma resposta imunológica que parece ter transmitido um vírus vivo com aquela proteína spike, mas você acabou de administrar a proteína spike e obtém uma excelente resposta de anticorpos e uma resposta de memória, o que é muito importante no futuro.
Strogatz (22:27): É realmente meio louco pensar nisso. Acho que talvez todas as vacinas funcionem dessa maneira, mas agora – do jeito que você descreveu, está estimulando um pensamento em minha mente, que é o quão estranho é o fato de serem suas próprias células produzindo essa proteína de pico alienígena. E ainda assim seu corpo sabe que não é “eu”. Seu corpo descobre - não é interessante?
Durbin (22:47): É muito, muito interessante. E é realmente o mesmo que acontece com outros vírus. Por exemplo, quando você tem um vírus vivo, quando você está infectado por um vírus ou está administrando uma vacina viva, esses vírus infectam sua célula e então sua célula os processa, o que chamamos de processamento. E à medida que o vírus tenta se replicar – qualquer vírus que infecte você, você sabe… quero dizer que “sequestra” sua maquinaria celular. Mas certamente usa diferentes nucleotídeos e coisas que você tem em suas células para ajudar a se reproduzir. E parte disso, novamente, mostra ao seu sistema imunológico partes desse vírus que permitem uma ampla resposta imunológica. Portanto, tanto as respostas de anticorpos quanto as de memória (ou células T).
(23:31) Quando damos apenas uma vacina de proteína - então, se tomássemos aquela proteína de pico, e não a administrássemos como parte de uma vacina de mRNA, mas a administrássemos exatamente como o que chamamos de vacina de proteína de subunidade, que é antiga tecnologia escolar. É mais ou menos, você sabe, você pode pensar na vacina contra o tétano ou algo parecido, que é um toxóide, é apenas uma proteína. Mas se produzíssemos essa proteína spike fora do corpo e depois a injetássemos, produziríamos anticorpos muito bons contra a proteína spike. Mas a maneira como suas células viam essa proteína e a ingeriam, elas a processavam de tal maneira que você realmente não obtinha uma boa resposta das células T CD8. Você só obteria uma resposta de anticorpos muito boa. Então essa é a beleza da tecnologia de mRNA.
Strogatz (24:16): Ah, deixe-me ter certeza de que entendi, porque nunca tinha ouvido isso antes. Então você poderia concebivelmente - tipo, você mencionou o tétano, para que pudéssemos tentar a mesma estratégia. Colocamos a proteína spike diretamente em nós. Nossos corpos diriam: “Ei, isso não está certo. Isso não deveria estar aqui. Anticorpos iriam lá para limpar tudo. Mas você diz que não produziria - ouvi bem? C – você disse CD8?
Durbin (24:38): Sim. Como o que chamamos de resposta imune celular. E isso porque para que o seu corpo… para obter uma boa resposta CD8 induzida, essa proteína tem que ser produzida dentro da célula e então dizemos “apresentada” na superfície da célula. Então, ele passa por um caminho dentro da célula e, em seguida, pequenos pedaços dele aparecem na superfície da célula e se envolvem com diferentes células T e estimulam as células T CD8. Mas só pode estimular as células T CD8 se for mostrado na superfície da célula de uma determinada maneira. E só pode chegar lá se essa proteína for produzida dentro da célula, cortada dentro da célula e depois apresentada na superfície da célula.
Strogatz (25:21): Legal, legal. Eu vejo. Então, é muito melhor fazer isso dessa nova maneira com o mRNA. Exatamente. Interessante. Interessante. Então essa é uma tecnologia que muitos de nós temos agora, eu acho, em nossos próprios corpos trabalhando, especialmente se você for tomar um reforço.
(25:38) Mas há essa outra tecnologia com a qual devo admitir que não estava familiarizado até começar a tentar me preparar para nossa conversa. Eu nem tenho certeza de como dizer isso. É pronunciada vacina de vetor “AHH-denoviral” (adenoviral) ou “a-DEE-noviral”?
Durbin (25:51): Eu gosto de “AHH-deno” só porque foi com isso que cresci.
Strogatz (25:54): O que, agora o que é isso? Então, estou certo de que era assim que a Johnson & Johnson estava buscando o desenvolvimento de vacinas?
Durbin (26:01): E AstraZeneca também. Portanto, os adenovírus são vírus de DNA que estão no meio ambiente. Na verdade, temos uma vacina contra adenovírus há muitos e muitos anos. É chamado de adenovírus tipo 5 porque causa doenças e infecções, principalmente em pessoas que estão próximas, como militares ou em campi universitários. Portanto, os militares tiveram uma vacina contra adenovírus tipo 5 durante muitos anos. E foi isso que realmente inspirou as pessoas a usar o adenovírus como vetor. No final das contas, essa tecnologia tem sido usada para vacinas experimentais há muitos e muitos anos. Existem algumas vacinas candidatas contra o HIV que utilizam a tecnologia de vetor adenoviral. E vacinas contra a malária.
(26:47) Então, diferentes vacinas estavam usando essa tecnologia, mas ela realmente ficou conhecida com o SARS-CoV-3. E, essencialmente, o que você está fazendo é usar esse adenovírus, gosto de dizer, como uma espécie de cavalo de Tróia. Então lembre-se que eu disse com as vacinas de mRNA, a beleza é que você obtém aquela proteína spike produzida na célula. Bem, é muito, muito semelhante com as vacinas de vetor adenoviral. Porque eles - o que você faz é introduzir a codificação e, a esse respeito, é o código de DNA para a proteína spike como um gene no adenovírus. E então o adenovírus é capaz de infectar as células e entregar esse material de DNA ao núcleo da célula. Em seguida, é transformado em RNA mensageiro, que vai para o citoplasma da célula e, novamente, você usa esse maquinário celular para produzir a proteína spike dentro da célula e então ela é apresentada tanto para a produção de anticorpos quanto para as respostas das células T CD8. .
(27:51) Agora, o que há de diferente com esses adeno... com esses vetores adenovirais mais recentes, há alguns pontos que acho importantes. Uma delas é que eles não estão usando o adenovírus comum tipo 5 ao qual as pessoas já foram expostas. Porque se você já foi exposto ao adenovírus tipo 5 e tem anticorpos contra adenovírus tipo 5, isso pode bloquear a capacidade de infecção dessa vacina. Então a J&J usa adenovírus tipo 26, que não é muito comum em humanos, e depois a AstraZeneca usou um adenovírus de chimpanzé, ao qual, obviamente, os humanos não foram expostos.
(28:32) O outro ponto muito importante com ambas as vacinas é que o próprio adenovírus que está sendo usado é o que chamamos de replicação defeituosa. Não pode replicar. Portanto, você não tem adenovírus replicantes que podem deixá-lo doente. O que acontece é que é apenas - e é por isso que o chamei de uma espécie de sistema de entrega de cavalo de Tróia, porque ele existe simplesmente para entregar aquele gene de DNA da proteína spike ao núcleo da célula, para que você possa obter o pico proteína replicada e produzida dentro da célula e então apresentada às células para produzir respostas de anticorpos e células T.
Strogatz (29:14): Talvez algo que pudéssemos ter mencionado quando falávamos sobre mRNA - e não quero nos tirar do caminho, quero continuar com as vacinas de vetor adenoviral - mas com mRNA, então o que é o cavalo de Tróia para esse sistema de entrega?
Durbin (29:26): Então esses são aqueles lábios - o que chamamos de nanopartículas lipídicas. Portanto, o próprio RNA pode degradar-se muito, muito facilmente. Não podemos simplesmente dar o que chamamos de “RNA nu” porque temos enzimas no corpo e temos enzimas no ambiente que irão destruir isso. Então tem que ser – primeiro, tem que ser protegido. E segundo, tem que ser administrado de uma forma que lhe permita realmente entrar na célula, não apenas ser ingerido pela célula, mas realmente entrar na célula para que possa ser colocado no citoplasma e traduzido em proteína. Então, para isso, são utilizadas nanopartículas lipídicas. (E a “nanopartícula” refere-se ao tamanho da partícula. Ela tem que ser pequena o suficiente para poder entrar na célula sem ser vista como uma espécie de inimigo e destruída, e também o RNA pode ser protegido.) E isso nanopartículas lipídicas também podem atuar como o que chamamos de adjuvante ou uma espécie de estimulador imunológico. Você sabe, a dor no braço, as febres que as pessoas têm, as dores – a maioria de nós na área de vacinas acredita que isso se deve mais à nanopartícula lipídica do que ao mRNA que está sendo entregue.
Strogatz (30:35): Ah, interessante, hein. Então você nos contou sobre essas duas maneiras fantásticas de criar novas formas de produzir vacinas. Existe uma vantagem prática de um tipo sobre o outro?
Durbin (30:47): Acho que há uma vantagem prática em ambos os tipos. Eu realmente acho que há uma ligeira vantagem na tecnologia de mRNA. E vou explicar o que quero dizer com isso.
(30:58) Portanto, com ambos os tipos de plataformas, podemos ser extremamente ágeis em termos de produção de novas vacinas porque tudo o que precisamos é do código genético. E acho que um ótimo exemplo disso foi o COVID, né.? SARS-CoV-2, conhecemos a sequência provavelmente no final de dezembro, primeiro de janeiro. Houve vacina em frasco dentro de três semanas. Da vacina de mRNA, porque assim que você souber o código genético você poderá fazer a sua vacina. Com os vírus adenovetoriados, você tem que criar esse código de DNA, inseri-lo no vírus e ter certeza de que o vírus pode tolerá-lo, de que você sabe que ainda será capaz de obter adenovírus suficiente com aquela proteína codificada por DNA. lá. E isso pode demorar um pouco mais, porque você terá que cultivar esse vírus ou obter o suficiente desse vírus com o código de DNA da proteína spike do SARS-CoV-2. Mas para fazer alterações na vacina, tudo que você precisa é do código genético. Portanto, isso pode ser feito rapidamente.
Strogatz (32:03): Ok, já tocamos na evolução como parte de toda essa história. E quero experimentar uma analogia com você para que você reaja a ela. Eu estava pensando, você sabe, como quando temos uma situação em que um vírus pode evoluir muito rapidamente. E também podemos fabricar as nossas vacinas muito rapidamente, poderíamos alterá-las rapidamente em resposta a novas variantes, por causa do que acabou de explicar. Isso me lembrou de algo com que você às vezes lida quando está dirigindo. Se você tiver essa tecnologia em seu carro, seu GPS informará o quão intenso está o trânsito em uma estrada. Você sabe como está congestionado. E então você pensa, bem - ah, como, por exemplo, o Waze. Ok, então todo mundo que usa o Waze diz: “Não vou pegar essa estrada, vou por outra estrada, porque é menos congestionada”. Exceto que agora todo mundo está seguindo por outro caminho.
Durbin: Direito.
Strogatz (32:54): Em outras palavras, quando você tem esse tipo de sistema em coevolução - tipo, eu poderia imaginar que fabricamos uma vacina para o vírus que temos. E agora não é mais bom porque o vírus se adaptou debaixo de nós. É algo com que devemos nos preocupar? O coronavírus evoluindo para superar nossas vacinas?
Durbin (33:11): Bem, de novo - e acho que isso se refere a uma pergunta que fiz muito cedo: Qual é o nosso jogo final? Proteção contra infecções ou proteção contra doenças? Portanto, penso que estas vacinas induziram uma protecção muito boa a longo prazo contra doenças na maioria das pessoas. Mas sabemos que os idosos - que a proteção mesmo contra doenças graves pode diminuir e as pessoas imunocomprometidas. E à medida que esses vírus evoluem cada vez mais, você obtém cada vez menos proteção contra infecções. E é aí que precisamos começar a pensar se precisamos fazer o que chamo de vacina de segunda geração? Precisamos mudar o alvo da vacina da cepa original de Wuhan para algo como omicron?
(34:00) E acho que agora estamos em um ponto em que a resposta - ou estávamos em um ponto em maio, junho de 2022, em que dissemos sim, estamos nesse ponto, deveríamos fazer essa mudança. Porque, você sabe, a cepa de Wuhan desapareceu, desapareceu há mais de um ano. Foi desenvolvido muito no início da pandemia. Mas a cepa alfa, a cepa delta e até mesmo, até certo ponto, a cepa beta, ainda estavam suficientemente relacionadas para que pudéssemos continuar com a vacina original. Omicron é bastante diferente em sequência das variantes anteriores. Então chegamos a um ponto em que dissemos, você sabe, realmente faz mais sentido ter uma vacina bivalente que seja mais eficaz contra a variante ômicron. E é isso que estamos vendo agora. Isso é o que está sendo oferecido agora. E faz sentido.
(34:48) Agora, precisaremos fazer isso todos os anos? Nós não sabemos. Temos que observar como esse vírus continua a evoluir e qual é a imunidade da nossa população e qual é a gravidade da doença que estamos vendo para realmente saber isso. Você sabe, tenho a sensação de que veremos reforços anuais por um tempo. Quanto tempo é isso, eu não sei. Pode ficar parecido com a gripe, porque sempre vamos ter aquela população idosa que parece desenvolver uma doença mais grave, ficar internada. Porque à medida que envelhecemos, o nosso sistema imunitário simplesmente não funciona tão bem. Não permanece tão robusto. Não obtemos imunidade tão durável. Portanto, poderemos precisar de reforços anuais para nos ajudar a proteger os mais vulneráveis, sejam eles os muito jovens que não estão vacinados ou os idosos.
Strogatz (35:37): Se pudermos, gostaria de passar agora para alguns de seus trabalhos, seu laboratório. O que todos vocês têm feito em termos de SARS-CoV-2 e vacinas. Você poderia nos contar um pouco disso, algumas histórias internas?
Durbin (35:49): Claro. Então, meu centro – temos diferentes investigadores em meu centro. Dr. Kawsar Talaat é um colega muito próximo meu. E durante a pandemia, no início da pandemia, todas as pesquisas não relacionadas ao SARS-CoV-2 foram interrompidas. E nos envolvemos na realização de ensaios clínicos para duas vacinas contra SARS-CoV-2. Talaat foi o PI do local da vacina Pfizer COVID e eu fui o PI da vacina AstraZeneca.
(36:21) Então, se você voltar no tempo, dois anos e meio ou, você sabe, estamos agora, digamos, em março de 2020, e todo mundo está preso. Ninguém pode entrar no hospital. Somente pacientes podem entrar. Você não pode receber visitas no hospital. A maioria de nós fazia telemedicina, não atendíamos pacientes ambulatoriais em nosso hospital. Bem, parte desses ensaios clínicos, é claro, visa a proteção contra a infecção por COVID. Então, como vemos as pessoas infectadas por COVID ou as pessoas que suspeitamos terem COVID, como as vemos? Não tínhamos permissão para trazê-los para nossa clínica. Eles tiveram que ser testados e, se fossem positivos, não poderiam entrar na clínica. Não tínhamos lugar no hospital, na universidade para ver voluntários nos estudos do COVID. E havia outros grupos que faziam estudos de plasma convalescente.
(37:14) E então colegas de doenças infecciosas e da universidade se reuniram e criamos o que chamamos de “aldeia COVID”, para onde levamos - você deve ter visto, sabe, isso, os cápsulas de armazenamento, certo? Aquelas pessoas iriam, isso conseguiria... Então aquelas foram convertidas em salas de exame, e ficaram em um estacionamento. E tínhamos três ou quatro desses compartimentos de armazenamento que foram convertidos em salas de exames. E a gente colocou o EPI antes de entrar, sabe, a gente foi… O que a gente faria é mandar o voluntário entrar no estacionamento. Nós os limparíamos para detectar COVID. Fizemos um teste PCR rápido que retornaria em 45 minutos. Se fosse negativo, poderíamos atendê-los na clínica. Se fosse positivo, então os levamos para o casulo e fizemos uma visita de doença e depois os trouxemos de volta para visitas de doença no casulo também. Mas foi necessária muita organização e cooperação da administração daqui para conseguir isso. Porque, sabe, tem aquela tensão entre a prevenção da infecção e isso, sabe, a gente está em ambiente hospitalar e não de exposição.
(38:22) E então como fazemos a pesquisa. Inscrevemos mais de 300 pessoas no ensaio da AstraZeneca. Inscrevemos adultos, adolescentes, crianças e crianças pequenas no estudo da Pfizer. E é divertido porque agora estamos vendo pessoas no estudo da AstraZeneca para sua visita final. É bom conversar com eles e ver o que eles fizeram no ano passado. E esse julgamento está terminando. E então, Pfizer, continuaremos a atender essas crianças e familiares até pelo menos dois anos após a última vacinação.
Strogatz (38:53): Qual seria a coisa mais valiosa que poderíamos fazer globalmente para melhorar a nossa vigilância deste ou de outros vírus?
Durbin (39:00): Precisamos garantir que forneceremos financiamento para estabelecer vigilância em muitas partes diferentes do mundo. Temos alguma vigilância contra a gripe em andamento, você sabe, e isso determina como será a nossa nova vacina contra a gripe a cada ano. Mas precisamos disso não apenas para o SARS-CoV-2, mas também para outros agentes patogénicos emergentes. Você sabe, qual será o próximo SARS-CoV-2, sabe? A vigilância vai nos dar uma dica sobre isso.
(39:26) Sabe, direi que aprendemos muitas lições durante a pandemia. E eu acho, você sabe, um deles foi como podemos trabalhar juntos para desenvolver novas vacinas e outras. Mas penso que também falhamos no avanço em muitas áreas diferentes, e isso, penso, voltará e prejudicar-nos-á se tivermos outra pandemia. Então, o que quero dizer com isso? Bem, você sabe, tivemos muito nacionalismo em relação às vacinas. Precisamos de capacitar, desenvolver e formar outros países para produzirem a sua própria vacina. Precisamos de ter fabricantes regionais de vacinas, ou mesmo a nível nacional, em diferentes países e em diferentes regiões do mundo, para que tenhamos a capacidade de produzir vacinas para o mundo, e não apenas para, vocês sabem, os Estados Unidos e a Europa, mas para o mundo inteiro. E eu acho que não tenho certeza se essa lição está sendo levada em consideração, sabe? Precisamos realmente de fazer um trabalho melhor na partilha de tecnologia quando temos uma crise ou uma pandemia como esta, para garantir que, se alguém tiver a tecnologia para uma vacina, essa tecnologia possa ser partilhada e possamos fabricar uma vacina a nível mundial.
(40:36) A outra área em que penso que podemos fazer um trabalho muito melhor é a disparidade na saúde e tentar realmente trabalhar para obter igualdade na saúde, não apenas a nível global. Mas você sabe, em Baltimore, nos Estados Unidos, e globalmente, em todos os lugares, garantir que todos tenham acesso a vacinas, tenham acesso a cuidados de saúde. Você sabe, durante a pandemia, aprendemos aqui em Baltimore que 30%, cerca de 30% das pessoas que foram internadas no hospital com COVID tinham diabetes não diagnosticada anteriormente. E isso é resultado direto da falta de acesso aos cuidados de saúde. Aprendemos muito na pandemia e estou muito orgulhoso do que fizemos, mas acho que ainda podemos fazer muito mais.
Strogatz (41:16): Foi um grande prazer conversar com você hoje. Dr. Durbin, muito obrigado por passar tempo conosco e explicar tanto sobre o sistema imunológico, sobre virologia, sobre essas vacinas. Eu realmente aprecio o seu tempo.
Durbin (41:29): Ah, de nada. Eu realmente gostei disso.
Locutor (41:34): Se você gosta A alegria do porquê, Confira a Podcast de Ciência da Revista Quanta, apresentado por mim, Susan Valot, uma das produtoras deste programa. Conte também para seus amigos sobre este podcast e dê um like ou siga onde você ouve. Ajuda as pessoas a encontrar A alegria do porquê podcast.
Strogatz (41: 59): A alegria do porquê é um podcast de Revista Quanta, uma publicação editorialmente independente apoiada pela Simons Foundation. As decisões de financiamento da Fundação Simons não têm influência na seleção de tópicos, convidados ou outras decisões editoriais neste podcast ou em Revista Quanta. A alegria do porquê é produzido por Susan Valot e Polly Stryker. Nossos editores são John Rennie e Thomas Lin, com o apoio de Matt Carlstrom, Annie Melchor e Allison Parshall. Nossa música tema foi composta por Richie Johnson. Agradecimentos especiais a Bert Odom-Reed do Cornell Broadcast Studios. Nosso logotipo é de Jaki King. Sou seu anfitrião Steve Strogatz. Se você tiver alguma dúvida ou comentário para nós, envie um email para Obrigado por escutar.
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- Fonte: https://www.quantamagazine.org/what-has-the-pandemic-taught-us-about-vaccines-20230405/
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