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Bactérias que matam o câncer escapam do sistema imunológico

Carimbo de data / hora: 23 de maio de 2022 10:00

As terapias bacterianas, nas quais bactérias vivas são utilizadas para fornecer medicamentos ou outras cargas úteis para matar células cancerígenas, poderiam fornecer um tratamento alternativo para uma vasta gama de cancros. Quando as bactérias se infiltram no corpo humano, o sistema imunitário desencadeia um mecanismo de luta contra a substância estranha, sendo que as consequências de tais eventos dependem da potência da bactéria. No entanto, algumas bactérias probióticas, como Escherichia coli Nissle 1917 (EcN), resiste facilmente às linhas de defesa do sistema imunológico. Isto poderia ser problemático se tais bactérias estivessem sendo consideradas para aplicações terapêuticas.

As bactérias vivas podem ser projetadas para reagir contra o sistema imunológico, resultando em dois resultados potenciais: um comprometimento do sistema imunológico após a entrega das bactérias; e as bactérias vivas que causam toxicidade às células hospedeiras. Na última década, os pesquisadores exploraram a redução da toxicidade de bactérias vivas, excluindo geneticamente as partes da bactéria que podem causar toxicidade; mas isto pode levar a mutações indesejadas na própria bactéria e pode diminuir substancialmente a eficácia terapêutica.

Modulação de superfície ajustável
Modulação de superfície ajustável: O encapsulamento programável permite que as bactérias evitem o ataque imunológico. (Cortesia: CC BY 4.0/Nat. Biotecnologia. 10.1038/s41587-022-01244-y)

Uma equipe de engenheiros da Universidade de Columbia determinou agora uma abordagem eficaz para melhorar a entrega de bactérias vivas modificadas nas células, mantendo a integridade da bactéria e minimizando a toxicidade. Relatando suas descobertas em Biotecnologia Natural, os pesquisadores descrevem uma maneira de revestir bactérias projetadas com um polissacarídeo capsular induzível (iCAP) que responde de maneira inteligente quando administrado ao corpo.

O polissacarídeo capsular (CAP) é uma camada de moléculas de água que reveste a superfície das bactérias naturais e atua como um escudo contra infecções estranhas. Ao converter CAP em iCAP, os pesquisadores poderiam aplicar estímulos externos programáveis ​​que permitem que as bactérias projetadas evitem o ataque imunológico, sobrevivam por um período considerável no ambiente hospedeiro e administrem uma dose terapêutica tolerável.

Guiando as bactérias

As células cancerosas possuem uma capacidade natural de escapar do sistema imunológico, que é uma das características significativas do câncer. Como as bactérias projetadas também são necessárias para escapar do ataque imunológico, direcionar as bactérias aos tumores torna-se uma tarefa hercúlea, exigindo um design altamente sofisticado para permitir a localização adequada das bactérias nos tumores.

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Os pesquisadores aproveitaram circuitos genéticos sintéticos para controlar dinamicamente como as bactérias interagem com o ambiente circundante usando o iCAP. Além de proteger contra pressões ambientais e formar uma barreira para a parede bacteriana, também foi relatado que o CAP desempenha papéis importantes na detecção de respostas imunológicas. Para controlar a expressão do CAP, os autores introduziram um indutor de moléculas pequenas denominado IPTG. A indução do CAP com IPTG modulou as interações da bactéria com os antimicrobianos circulantes, bacteriófagos, ácidos e o sistema imunológico do hospedeiro.

O sistema iCAP para aplicações em câncer

Embora as terapias bacterianas para o cancro continuem a avançar, o desenvolvimento de um sistema robusto para matar todos os tumores pode parecer intransponível. Como ponto de partida, contudo, os investigadores demonstraram que o sistema iCAP pode controlar a administração terapêutica em modelos de ratos.

Para investigar a eficácia do iCAP, os investigadores examinaram primeiro a viabilidade bacteriana no sangue total humano. Eles descobriram que as bactérias modificadas sobreviveram significativamente mais tempo do que as bactérias com CAP natural. Além disso, após administrar bactérias iCAP a camundongos, eles observaram respostas inflamatórias mais baixas em comparação com as bactérias não modificadas.

Biodistribuição bacteriana
Biodistribuição bacteriana: Imagens de bioluminescência mostram a distribuição de bactérias modificadas em vários modelos de camundongos. As setas brancas representam o local da injeção bacteriana, as setas pretas mostram a translocação bacteriana após a administração de IPTG. (Cortesia: CC BY 4.0/Nat. Biotecnologia. 10.1038/s41587-022-01244-y)

Em camundongos portadores de tumores, o iCAP também permitiu a translocação de bactérias terapêuticas para múltiplos tumores distais por todo o corpo, com aumento do tráfego em comparação com bactérias naturais. Além disso, a entrega de uma construção EcN iCAP projetada para produzir uma toxina antitumoral levou a uma redução no crescimento do tumor nos camundongos, demonstrando sua eficácia terapêutica.

Tal Danino, autor sênior deste estudo, planeja agora explorar ainda mais o uso do iCAP e de outras terapêuticas baseadas em bactérias para acelerar a tradução clínica no futuro.

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