A terapia de privação androgênica (ADT) é o principal tratamento para o câncer de próstata metastático, mas a progressão para câncer de próstata resistente à castração (CRPC) é quase universal. Nos últimos anos, foram desenvolvidos potentes inibidores de receptores androgênicos (AR), incluindo o antagonista de AR enzalutamida.
Embora sejam bem-sucedidos na maioria dos casos, esses medicamentos podem eventualmente parar de funcionar, mas há uma compreensão limitada de como essa mudança ocorre. Um novo estudo da Universidade de Michigan O Rogel Cancer Center sugere que os inibidores dos receptores androgênicos podem fundamentalmente religar e remodelar a função dos tumores de próstata e, em certos casos, até torná-los mais agressivos.
Joshi Alumkal, MD, Professor de Oncologia da Família Wicha e Professor de Medicina Interna, cuja equipe liderou esta pesquisa em colaboração com o laboratório Zheng Xia no Instituto Knight do Câncer da Universidade de Saúde e Ciências de Oregon, disse: “A maior necessidade não atendida na clínica agora é entender as soluções alternativas em um tumor que se torna resistente a drogas direcionadas ao receptor de andrógeno, para que possamos determinar a melhor forma de tratar o paciente cujo tumor começou a crescer”.
“Uma vez que a enzalutamida para de funcionar, há opções limitadas. Não sabemos como ou por que a maioria dos tumores se torna resistente.”
Os cientistas queriam entender o que estava presente nesses tumores para começar e o que aconteceu depois que os tumores começaram a crescer no tratamento com enzalutamida. Os pacientes foram inscritos em um estudo de longo prazo para coletar biópsias metastáticas antes e depois que o tumor desenvolveu resistência à terapia. Os cientistas obtiveram amostras repetidas de 21 pacientes, o que lhes permitiu compreender os mecanismos em jogo no tumor de cada paciente.
Alumkal diz, “esta é a maior coleção de biópsias metastáticas combinadas antes e depois da enzalutamida. Para entender a resistência aos medicamentos, os pesquisadores geralmente coletam amostras de alguns pacientes antes do tratamento e de um grupo diferente cujos tumores são resistentes ao tratamento. No entanto, essa abordagem é muito menos precisa porque pode haver outras diferenças significativas entre esses pacientes. Você não pode identificar se as diferenças têm algo a ver com a exposição a drogas ou têm mais a ver com os tumores serem apenas diferentes, para começar.”
O método de amostragem sequencial oferece uma imagem mais clara de como a resistência à enzalutamida pode surgir.
Após a comparação da amostra inicial com a amostra de progressão do mesmo paciente, os cientistas não encontraram alterações significativas na expressão gênica na maioria dos tumores.
Alumkal diz, “Que o programa de expressão gênica de um tumor antes do tratamento parecia muito semelhante na progressão enquanto tomava enzalutamida é bastante notável. Isso mostra quão bem a maioria dos tumores pode se adaptar e manter o mecanismo do receptor de andrógenos apesar do tratamento com enzalutamida.”
Mas essa não foi a única surpresa.
Em três dos 21 casos, Alumkal e sua equipe viram uma mudança profunda na fiação dos tumores – ou programa de expressão gênica –.
Alumkal disse, “Sabíamos que às vezes os tumores se tornam independentes de combustível e não dependem mais do receptor androgênico. Esses tumores, em vez disso, ativam um programa de expressão gênica mais comum nas células nervosas, em vez das células da próstata, e mudam para uma forma agressiva chamada câncer de próstata neuroendócrino”.
“Em 15% dos casos, os tumores também se tornaram independentes de combustível por outro motivo. Esses tumores foram conectados de forma única e foram mais consistentes com um subtipo de câncer de próstata chamado câncer de próstata duplo negativo, o que significa que os tumores não tinham mais o receptor de andrógeno como motor. Mas eles também não se tornaram câncer de próstata neuroendócrino”.
“Inicialmente, quase todos os tumores de próstata são bebedores de gás: muito dependentes de combustível e alimentados pelo receptor de andrógeno como motor. Quando tratados com tratamentos hormonais, a maioria dos tumores permanece dependente de combustível, mas se torna mais eficiente em termos de combustível, capaz de ir mais longe com menos gasolina”.
“Nosso trabalho mostrou que a maioria dos tumores – mesmo depois de receber enzalutamida – permanece muito dependente de combustível, o que sugere que continuar a direcionar o receptor de andrógeno pode fazer uma enorme diferença nesses tumores”.
Alumkal descobriu que três tumores se converteram em câncer de próstata duplo negativo – semelhante a um veículo elétrico. O motor a gasolina foi substituído por um conjunto completamente distinto de máquinas que permitiam que os tumores crescessem e sobrevivessem. “As mutações de DNA encontradas na linha de base e nas biópsias de progressão desses tumores conversores foram as mesmas, o que sugere fortemente que a enzalutamida religou completamente o motor do tumor dependente de combustível original para se tornar independente de combustível na progressão da doença. É uma mudança dramática para envolver sua cabeça.”
A equipe de Alumkal descobriu genes específicos que foram altamente expressos nos tumores da linha de base que acabaram se desenvolvendo em câncer de próstata duplo-negativo, apesar do fato de que os tumores da linha de base tinham uma aparência semelhante ao microscópio. Essa descoberta implica que alguns tumores existem em uma condição híbrida, inicialmente dependente de combustível, mas suscetível a se desenvolver em câncer de próstata duplo-negativo após a terapia com enzalutamida.
Alumkal diz, “os resultados do método de amostragem sequencial sugerem que a enzalutamida está causando a adaptação dos tumores, em alguns casos de forma dramática”.
Alumkal observa que “a assinatura genética que ele identificou é preliminar, e a equipe tem mais trabalho a fazer. Ainda assim, o fato de o DNA parece semelhante nos conversores indica fortemente que a enzalutamida está reprogramando tumores. Temos mais trabalho a fazer, mas pode ser possível identificar antecipadamente os pacientes com maior risco de ter seu tumor se tornando independente de combustível após o tratamento com medicamentos como a enzalutamida”.
Jornal de referência:
- Westbrook, TC, Guan, X., Rodansky, E. et ai. O perfil de transcrição de biópsias de pacientes correspondentes esclarece os determinantes moleculares da plasticidade da linhagem induzida pela enzalutamida. Nat Commun 13 (5345). DOI: 10.1038/s41467-022-32701-6
