Ratos com dois pais nasceram de ovos feitos de células da pele masculina

Sete camundongos acabaram de se juntar ao panteão de descendentes criados por pais do mesmo sexo – e abriram as portas para descendentes nascidos de pais solteiros.

Em um estudo publicado no Natureza, os pesquisadores descreveram como eles rasparam células da pele das caudas de camundongos machos e as usaram para criar óvulos funcionais. Quando fertilizados com esperma e transplantados em uma barriga de aluguel, os embriões deram origem a filhotes saudáveis, que cresceram e tiveram seus próprios bebês.

O estudo é o mais recente de uma tentativa de uma década para reescrever a reprodução. O ovo encontra o esperma continua sendo o dogma. O que está em jogo é como as duas metades são geradas. Graças à tecnologia iPSC (células-tronco pluripotentes induzidas), os cientistas conseguiram contornar a natureza para ovos funcionais de engenharia, reconstruir ovários artificiais, e dar origem a saudáveis ratos de duas mães. No entanto, ninguém foi capaz de decifrar a receita de filhos saudáveis ​​nascidos de dois pais.

Entra em cena o Dr. Katsuhiko Hayashi, da Universidade de Kyushu, que liderou a ambiciosa meta de projetar gametas — espermatozóides e óvulos — fora do corpo. Sua solução veio de um hack inteligente. Quando cultivadas dentro de placas de Petri, as células iPSC tendem a perder feixes de seu DNA, chamados cromossomos. Normalmente, isso é uma grande dor de cabeça porque perturba a integridade genética da célula.

Hayashi percebeu que poderia sequestrar o mecanismo. Selecionando as células que perderam o cromossomo Y, a equipe alimentou as células até que se desenvolvessem completamente em óvulos maduros. As células – que começaram como células da pele masculina – acabaram se desenvolvendo em camundongos normais após a fertilização com esperma normal.

“O protocolo de Murakami e colaboradores abre novos caminhos na biologia reprodutiva e na pesquisa de fertilidade,” dito Drs. Jonathan Bayerl e Diana Laird, da Universidade da Califórnia, San Francisco (UCSF), que não participaram do estudo.

Ainda não se sabe se a estratégia funcionará em humanos. A taxa de sucesso em camundongos foi muito baixa, apenas um trecho acima de um por cento. No entanto, o estudo é uma prova de conceito que amplia ainda mais os limites do reino das possibilidades reprodutivas. E talvez mais imediatamente, a tecnologia subjacente pode ajudar a lidar com alguns dos nossos distúrbios cromossômicos mais prevalentes, como a síndrome de Down.

“Este é um avanço muito importante para a geração de óvulos e espermatozóides a partir de células-tronco”, disse. dito Dr. Rod Mitchell do MRC Center for Reproductive Health, University of Edinburgh, que não esteve envolvido no estudo.

Uma revolução reprodutiva

Hayashi é um veterano de longa data na transformação de tecnologias reprodutivas. Em 2020, o time dele descreveram alterações genéticas que ajudam as células a amadurecer em óvulos dentro de um prato. Um ano depois, eles células de ovário reconstruídas que nutriu ovos fertilizados em filhotes de camundongos saudáveis.

No centro dessas tecnologias estão os iPSCs. Usando um banho químico, os cientistas podem transformar células maduras, como células da pele, de volta a um estado semelhante a células-tronco. As iPSCs são basicamente massa de modelar biológica: com uma sopa de “amassamento” químico, elas podem ser moldadas e transformadas em praticamente qualquer tipo de célula.

Devido à sua flexibilidade, os iPSCs também são difíceis de controlar. Como a maioria das células, elas se dividem. Mas quando mantidos dentro de uma placa de Petri por muito tempo, eles se rebelam e perdem - ou duplicam - alguns de seus cromossomos. Essa anarquia adolescente, chamada aneuploidia, é a ruína do trabalho dos cientistas quando tentam manter uma população uniforme de células.

Mas, como mostra o novo estudo, essa rebelião molecular é um dom para gerar óvulos a partir de células masculinas.

X Encontra Y e… Encontra O?

Vamos falar de cromossomos sexuais.

A maioria das pessoas tem XX ou XY. Tanto X quanto Y são cromossomos, que são grandes feixes de DNA — fios de imagens enrolados em um carretel. Biologicamente, XX geralmente gera óvulos, enquanto XY normalmente produz esperma.

Mas eis o seguinte: os cientistas sabem há muito tempo que ambos os tipos de células começam a partir do mesmo estoque. Apelidadas de células germinativas primordiais, ou PGCs, essas células não dependem dos cromossomos X ou Y, mas sim do ambiente químico circundante para seu desenvolvimento inicial, explicaram Bayerl e Laird.

Em 2017, por exemplo, a equipe de Hayashi transformou células-tronco embrionárias em PGCs, que quando misturadas com células de ovários ou testículos fetais amadureceram em óvulos artificiais ou espermatozoides.

Aqui, a equipe assumiu a tarefa mais difícil de transformar uma célula XY em uma XX. Eles começaram com um grupo de células-tronco embrionárias de camundongos que perderam seus cromossomos Y – um recurso raro e controverso. Usando uma etiqueta que brilha no escuro que se agarra apenas aos cromossomos X, eles puderam monitorar quantas cópias havia dentro de uma célula com base na intensidade da luz (lembre-se, XX brilhará mais que XY).

Depois de cultivar as células por oito rodadas dentro de placas de Petri, a equipe descobriu que cerca de XNUMX% das células perdiam esporadicamente seu cromossomo Y. Em vez de XY, eles agora abrigavam apenas um X - como a falta de metade de um par de pauzinhos. A equipe então persuadiu seletivamente essas células, apelidadas de XO, a se dividir.

A razão? As células duplicam seus cromossomos antes de se dividirem em dois novos. Como as células têm apenas um cromossomo X, após a duplicação, algumas das células-filhas terminarão com XX - em outras palavras, biologicamente femininas. A adição de uma droga chamada reversina ajudou o processo, aumentando o número de células XX.

A equipe então aproveitou seu trabalho anterior. Eles converteram células XX em células do tipo PGC – aquelas que podem se transformar em óvulos ou espermatozóides – e então adicionaram células de ovário fetal para empurrar as células da pele masculina transformadas em óvulos maduros.

Como teste final, eles injetaram esperma de um camundongo normal nos óvulos produzidos em laboratório. Com a ajuda de uma substituta, o experimento do céu azul produziu mais de meia dúzia de filhotes. Seus pesos eram semelhantes aos de camundongos nascidos da maneira tradicional, e sua mãe substituta desenvolveu uma placenta saudável. Todos os filhotes cresceram até a idade adulta e tiveram seus próprios bebês.

Alargando os limites

A tecnologia ainda está em seus primeiros dias. Por um lado, sua taxa de sucesso é extremamente baixa: apenas 7 dos 630 embriões transferidos viveram até a idade adulta. Com apenas 1.1% de chance de sucesso – especialmente em camundongos – é difícil vender a tecnologia para casais humanos do sexo masculino. Embora os camundongos bebês parecessem relativamente normais em termos de peso e pudessem se reproduzir, eles também poderiam abrigar deficiências genéticas ou outras – algo que a equipe quer investigar mais a fundo.

“Existem grandes diferenças entre um rato e o ser humano”, dito Hayashi em uma conferência anterior.

Dito isso, deixando de lado a reprodução, o estudo pode ajudar imediatamente a entender os distúrbios cromossômicos. A síndrome de Down, por exemplo, é causada por uma cópia extra do cromossomo 21. No estudo, a equipe descobriu que o tratamento de células-tronco embrionárias de camundongos com um defeito semelhante com reversina - a droga que ajuda a converter células XY em células XX - livrava os camundongos de a cópia extra sem afetar outros cromossomos. Está longe de estar pronto para uso humano. No entanto, a tecnologia pode ajudar outros cientistas a buscar medidas preventivas ou de triagem para distúrbios cromossômicos semelhantes.

Mas talvez o mais intrigante seja até onde a tecnologia pode levar a biologia reprodutiva. Em um experimento audacioso, a equipe mostrou que as células de uma única linha masculina de iPSC podem gerar filhotes que cresceram até a idade adulta.

Com a ajuda de mães de aluguel, "isso também sugere que um homem solteiro pode ter um filho biológico... em um futuro distante", disse o Dr. Tetsuya Ishii, bioeticista da Universidade de Hokkaido. O trabalho também pode impulsionar a bioconservação, propagando mamíferos ameaçados de extinção a partir de um único macho.

Hayashi está bem ciente das implicações éticas e sociais de seu trabalho. Mas, por enquanto, seu foco é ajudar as pessoas e decifrar – e reescrever – as regras da reprodução.

O estudo marca “um marco na biologia reprodutiva”, disseram Bayerl e Laird.

Crédito da imagem: Katsuhiko Hayashi, Universidade de Osaka

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• Fonte: https://singularityhub.com/2023/03/28/mice-with-two-dads-were-born-from-eggs-made-from-male-skin-cells/