Quantificando o risco de doenças usando a genômica: o novo paradigma

Peter Donnelly é professor de ciência estatística na Universidade de Oxford e CEO da PLC de genômica, que usa dados genéticos humanos em larga escala para informar a saúde e a descoberta de medicamentos. Nesta entrevista ele, Lauren Richardson, e sócio geral da a16z Vineeta Agarwala discutir o conceito de pontuação de risco poligênico com e como isso nos permite quantificar o quanto sua configuração genética pessoal, como um todo, afeta seu risco de doença.

Eles exploram como nossa compreensão aprofundada dos componentes genéticos de doenças comuns, como diabetes, doenças cardíacas e câncer, está ajudando a capacitar um mudança de 'cuidados doentes' a gestão de risco e medicina preventiva. Mas primeiro, a conversa começa com uma explicação de como o pensamento dos geneticistas sobre a base da doença foi alterado pelos avanços tecnológicos que tornam o sequenciamento do genoma mais barato e mais rápido.

Nota: Esta entrevista foi originalmente publicada como um episódio de Mundo Bio Eats. A transcrição foi levemente editada para maior clareza. Você pode ouvir o episódio completo SUA PARTICIPAÇÃO FAZ A DIFERENÇA.

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PETER DONNELLY: Então, sabemos há muito tempo que a genética está envolvida na suscetibilidade a doenças humanas. E há um espectro de doenças no que diz respeito a isso. Em uma extremidade do espectro, existem algumas doenças em que a genética é toda a história. Se você herdar, em alguns casos, uma ou duas versões mutantes ou incorretas de um gene, você definitivamente ficará doente. Fibrose cística é um exemplo, a doença de Huntington é um exemplo. Geralmente são doenças graves, mas individualmente são muito raras. 

Então, no outro extremo do espectro, estão todas as doenças crônicas comuns, todos os cânceres comuns onde existem outros fatores de risco geralmente relacionados ao nosso estilo de vida ou ao nosso meio ambiente. Para essas doenças, nos últimos 20 anos, houve uma explosão em nosso conhecimento e nossa compreensão de como a genética contribui para isso. Aprendemos que muitas, muitas partes do nosso genoma contribuem para o risco dessas doenças, mas de maneiras pequenas. Não é que haja um único gene para doença cardíaca ou um único gene para diabetes. Em vez disso, milhares, ou dezenas de milhares, ou talvez centenas de milhares de posições em nosso genoma afetam o risco de uma doença específica. 

VINEETA AGARWALA: Então, um visual que eu gosto de usar ao explicar esse conceito é um personagem de videogame marchando pelo genoma, e ele tem uma fronha com ele. E toda vez que ele atinge um site variante onde você poderia ter, digamos um A ou um T, às vezes o A será um fator de risco. E assim ele pega uma pedra e a coloca em sua fronha e continua marchando ao longo de todo o genoma. Toda vez que você encontra um local de risco, você pega uma [pedra] e percorre todo o genoma dessa maneira. 

No final, a fronha de cada paciente, se preferir, está cheia de uma carga diferente de pedras de risco genético. Mas se você olhar para a população, todos nós compartilhamos muitas das mesmas pedras em nossa bolsa de risco. E, portanto, temos muitas sobreposições compartilhadas em nossos fatores de risco e caminhos pelos quais chegamos a um determinado resultado de doença, como diabetes, mas todos temos quantidades diferentes e diferentes misturas e combinações desse perfil de risco.

Em retrospectiva, é realmente difícil explicar uma doença tão comum com uma coleção muito grande de mutações raras.

PETER: É um visual muito útil, eu acho, Vineeta. As duas coisas que eu acrescentaria são que provavelmente estamos pensando em grãos de areia ou seixos, porque são muitos.

VINETA: Sim. Porque há milhões.

PETER: E a outra coisa a dizer é que às vezes o pequeno personagem de videogame chegava a uma variante que realmente risco reduzido, então eles estariam tirando uma pedrinha. Então, alguns de nós terão mais carga para essa doença específica porque temos muito mais dessas variantes que têm um pequeno aumento no efeito do que aquelas que diminuem, e alguns de nós terão uma carga baixa para essa doença porque temos um pouco mais daqueles que diminuem o risco, então [conseguimos] tirar as pedrinhas do saco.

VINEETA: Mas essencialmente para aqueles de nós que acabam com diabetes, na verdade a maioria dos nossos fatores de risco provavelmente são encontrados nos sacos de outras pessoas. E é por isso que, se Peter e eu tivermos diabetes, ainda provavelmente responderemos aos mesmos medicamentos, o que do ponto de vista clínico é ótimo.

LAUREN RICHARDSON: Entendo. Então, é a semelhança dessas variantes e a maneira compartilhada como as acumulamos que leva a poder tratar uma doença por uma determinada via e fazer com que ela seja eficaz.

A pessoa olha para trás com certa melancolia naqueles dias, porque agora há quase 100,000 variantes em diferentes lugares do nosso genoma que individualmente estão associados ao risco.

PETER: É um ponto muito bom. Todas as variantes que contribuem para os riscos são individualmente comuns. Você sabe, falamos sobre um A ou um T em alguma posição no genoma, e talvez 30% [das pessoas] tenham o A e 70% tenham o T. Então, ambos são comuns na população. Não é como o outro extremo do espectro, onde existem variantes muito raras que têm um enorme impacto em um indivíduo. Estas são variantes comuns que têm um pequeno impacto.

Indo além de uma variante, uma doença

VINEETA: Acho que vale a pena notar que toda essa hipótese de que na verdade são variantes comuns que explicam a maior parte das doenças comuns parece óbvia agora mas foi bastante controverso mesmo algumas décadas atrás. As pessoas estavam convencidas de que eram apenas mutações raras de doenças que podiam produzir efeitos grandes o suficiente para causar doenças. O pensamento era que as mutações que causam doenças deveriam ser selecionadas contra evolutivamente e, portanto, deveriam ser raras na população. Então, quando olhamos para uma doença como diabetes ou doença cardíaca, você sabe, Deus, é melhor sermos capazes de encontrar uma grande coleção de mutações raras que individualmente produzem doenças em pessoas diferentes.

Em retrospectiva, é realmente difícil explicar uma doença tão comum com uma coleção muito grande de mutações raras. Em vez disso, agora aprendemos através de vários grandes estudos estatísticos que tantos locais do genoma estão envolvidos, mas foi um passo realmente significativo baseado em dados.

PEDRO: Sim. As pessoas tentam identificar as variantes genéticas que estão associadas ao risco de doenças comuns há 15 ou 20 anos. E [não encontramos muitos], além de certos genes envolvidos na função imunológica ou talvez um punhado de exemplos de variantes genéticas individuais que afetaram o risco de doenças comuns. 

Então fomos capazes de fazer estudos de um tipo diferente e em uma escala diferente, os chamados estudos de associação de todo o genoma. [Estes são] onde você olha para um grande número de pessoas que têm a doença e um grande número de pessoas que não têm, e você as mede em, digamos, meio milhão de posições em seu genoma. Você apenas procura por lugares entre aqueles meio milhão que diferem em frequência entre as pessoas doentes e as pessoas saudáveis, porque se uma dessas variantes tem mais probabilidade de deixar alguém doente – para desenvolver, digamos, doença cardíaca em nosso exemplo – então é' será mais comum entre pessoas com doenças cardíacas.

Sabemos há muito tempo que a genética faz parte do risco disso. Agora temos uma maneira de quantificá-lo e podemos medir o impacto.

Então, fomos capazes de fazer isso em escala pela primeira vez há cerca de 15 anos. Foi uma época extraordinária no campo porque, depois de tentar por muitos anos e não chegar a lugar nenhum, de repente encontramos cerca de 15 ou 20 variantes para 7 doenças comuns. A pessoa olha para trás com certa melancolia naqueles dias, porque agora há quase 100,000 variantes em diferentes lugares do nosso genoma que individualmente estão associados ao risco. Mas nos primeiros dias, não tendo chegado a lugar nenhum, de repente conseguimos encontrá-los e, como Vineeta estava dizendo, são variantes comuns.

VINEETA: Agora sabemos por esses estudos o tamanho do seixo em cada posição porque esses estudos nos dizem qual é o efeito de ter uma mutação específica sobre o risco de uma determinada doença. Então, agora, anotamos essas centenas de milhares de sites exatamente pelo peso da pedra que você pegaria se estivesse fazendo a marcha do genoma sobre a qual falamos.

LAUREN: Sim. É apenas uma maneira diferente de pensar sobre as variantes, em vez de dizer: “Esta é a única variante que está causando doenças”. Está aumentando nosso conhecimento cumulativo de como, você sabe, um grande número de variantes contribui para nosso risco de doença. 

A forma da genética clínica moderna

LAUREN: Agora que falamos sobre o quão complicado e difícil é desvendar a genética humana, vamos falar sobre o que temos para testes genéticos na clínica e para que eles são usados ​​hoje.

PETER: Então, o teste genético hoje é tudo sobre o fim do espectro, onde existem variantes genéticas que têm efeitos muito grandes. Há casos em que sabemos que existem genes particulares ou variantes particulares que têm um grande impacto no risco de um indivíduo. Esses são casos em que alguém já está realmente doente e estamos tentando descobrir o que está causando isso, ou casos em que um histórico familiar de doença sugere que pode haver uma dessas mutações que tem um grande efeito em uma família, então tentamos e verificar o gene em um indivíduo em particular para ter uma noção um pouco melhor de seu risco. 

Um exemplo seria testar os genes BRCA1 ou BRCA2, onde um tipo específico de mutação tem um grande impacto no risco de câncer de mama de uma mulher. O risco para uma mulher média é um pouco mais de 10% ao longo da vida, mas com uma mutação BRCA, pode ser de 50%, 60% ou até 80% de risco ao longo da vida. Portanto, existem vários exemplos em que sabemos que existem genes em que as mutações têm um grande impacto, e a maioria dos testes genéticos atuais é em torno deles.

VINEETA: Eu diria que isso nasce até mesmo no caminho de treinamento clínico para a genética clínica hoje. Certamente nos EUA, o treinamento em genética clínica é essencialmente um passeio por clínicas de doenças muito raras, onde são crianças pequenas com distúrbios do desenvolvimento, são pacientes com cardiomiopatias raras hereditárias. 

Esse é o foco porque é onde estamos confortáveis ​​usando testes genéticos na prática clínica hoje. Não é uma doença comum, embora agora entendamos que talvez mais da metade do risco de muitas doenças comuns seja realmente herdado, mas não se encaixa no molde original de uma variante, uma doença.

Agora, em uma versão sensata do mundo, se soubéssemos sobre essas pontuações, estaríamos fazendo algo muito diferente.

LAUREN: Certo. Então, o que estamos usando testes genéticos hoje é procurar mutações raras que causam um grande efeito, mas essa não é a maioria de como a genética influencia nosso risco de doença. Em vez disso, é essa amálgama de variantes comuns que se somam para afetar nosso risco de doença. Então, como estamos pensando agora em discutir e resolver essa complexidade da genética humana em informações acionáveis ​​para pacientes e médicos?

PETER: Sabemos há muito tempo que a genética faz parte do risco. Agora temos uma maneira de quantificá-lo e podemos medir o impacto. Então, na analogia de alguém andando com um saco pegando pedrinhas ou pedaços de areia, podemos dizer onde estão as posições que importam, quão grande é a pedrinha que você está adicionando ou tirando do saco, e que eles vão acabar com um saco de um peso específico. Chamamos as coisas numéricas de pontuação de risco poligênico. É apenas efetivamente somando os efeitos desses milhões ou mais de posições no genoma.

VINEETA: Uma soma ponderada.

PEDRO: Sim. Para um indivíduo, para uma doença específica, você pode obter a pontuação de risco poligênico. Se fizermos isso para muitos indivíduos em uma população, obteremos uma série de pontuações. Alguns dos indivíduos estariam na extremidade superior porque eles obtêm mais das variantes que aumentam seu risco, e alguns estariam na extremidade inferior. 

Foi apenas nos últimos dois anos que tivemos a capacidade de detectar o suficiente dessas variantes para saber quais são e analisar o impacto dessas pontuações em grandes coortes e dizer: “Ok. Suponha que eu saiba onde você está nessa faixa de pontuação, quanta diferença isso faz para essa doença?” Acontece que faz muita diferença. Se você pegar o câncer de mama, por exemplo, deixando de lado os genes BRCA, onde as mutações têm um grande impacto na mulher. Se você calcular esse escore de risco poligênico, uma mulher no meio da distribuição teria um risco de câncer de mama ao longo da vida de talvez 10% ou 11%.

Na clínica médica, já estratificamos os pacientes por risco usando diferentes ferramentas, mas não tivemos uma boa maneira de adicionar o componente genético aos escores que já usamos. E agora temos dessa forma.

As mulheres que estão entre os primeiros percentuais para esta pontuação, aquelas que têm mais variantes inúteis para o câncer de mama, seu risco ao longo da vida é mais como 35%, então eles correm cerca de três vezes o risco em comparação com a média. Na outra direção, as mulheres na parte inferior têm um risco de vida que é de cerca de 3%. Portanto, existem diferenças muito grandes entre diferentes mulheres. 

Você pode olhar para isso de uma maneira diferente e olhar para isso em termos de idade. Uma mulher entre os poucos por cento do topo tem o mesmo risco de câncer de mama em seus 40 e poucos anos que uma mulher típica em seus 50 e poucos anos. No Reino Unido, oferecemos triagem para câncer de mama a todas as mulheres por meio de mamografias aos 50 anos.

Agora, em uma versão sensata do mundo, se soubéssemos sobre essas pontuações, estaríamos fazendo algo muito diferente.

Estaríamos escolhendo as mulheres que estão no nível de risco [de 50 anos] aos 40 anos e as examinamos mais cedo e provavelmente com mais frequência. Para as mulheres que estão em menor risco, provavelmente faríamos a triagem com um pouco menos de frequência e começaríamos a triagem mais tarde. Podemos fazer isso para muitas, muitas doenças agora. Nós temos o oportunidade de tentar usar isso em pessoas que estão atualmente saudáveis ​​para entender seu risco daqui para frente nos próximos 10 ou 15 ou 20 anos. 

Podemos descobrir como reagir a isso, como mudar a maneira como fazemos a triagem, o que seria natural para alguns dos cânceres, para nos dar a chance de pegar a doença muito mais cedo, quando os resultados forem melhores. Ou podemos fazer intervenções terapêuticas direcionadas, estatinas para doenças cardíacas, por exemplo, e direcioná-las aos indivíduos certos com mais eficácia do que podemos fazer atualmente. Ou, os próprios indivíduos entendem seu risco e elaboram, com a ajuda de seus médicos, que tipos de mudanças devem fazer no estilo de vida ou na dieta para reduzir o risco de uma ou duas doenças para as quais estão em maior risco.

Incorporando pontuações de risco poligênico nos cuidados de saúde

VINEETA: Peter mencionou a ideia de partituras. Apenas se afastando da genética por um segundo, os médicos adoram pontuações. Todo médico tem vários aplicativos em seu telefone criados explicitamente para calcular pontuações para separar pacientes em diferentes grupos. Nós simplesmente não estamos acostumados a usar dados genéticos nessas pontuações. 

Então, Peter mencionou cardiologia. Todo médico de atenção primária e cardiologista está familiarizado com o Pontuação de risco de Framingham. Esta é uma pontuação baseada em fatores de risco clínicos e prevê o risco de 10 anos de um paciente desenvolver doença arterial coronariana. A pontuação é baseada na idade, sexo, níveis de colesterol, pressão arterial, histórico de tabagismo. Com base nisso, produz um risco aproximado de quão provável é o paciente desenvolver doença arterial coronariana. E com base em certos pontos de corte reconhecidamente arbitrários, decidimos se damos ou não aos pacientes estatinas e aspirina para modular esse risco de doença arterial coronariana, certo? 

Há uma piada comum que, embora nos refiramos ao que fazemos atualmente como assistência médica em muitas partes do mundo, tanto no Reino Unido quanto nos EUA, é realmente assistência médica.

Portanto, há um exemplo de pontuação imperfeita que já usamos amplamente na prática para estratificar pacientes com base em seu risco de desenvolver uma determinada doença no futuro. Então, agora aplicamos essa pontuação, mas ela não inclui todas as informações genéticas que Peter está falando sobre usar em uma pontuação de risco poligênico. Só agora temos dados suficientes em todo o genoma para poder trazer a genética para o cenário, mas adoramos pontuações. Adoramos calculá-los e gostamos de contar aos pacientes sobre suas pontuações e gostamos de tomar decisões com base nas pontuações.

PETER: Isso é exatamente certo, eu acho. Na clínica médica, já estratificamos os pacientes por risco usando diferentes ferramentas, mas não tivemos uma boa maneira de adicionar o componente genético aos escores que já usamos. E agora temos dessa forma.

LAUREN: Sabemos o suficiente sobre as variantes? Caracterizamos todas as variantes ou isso é algo que continuará a evoluir à medida que continuamos sequenciando mais genomas?

PETER: Eu sou um estatístico por formação, e você nunca vai me fazer dizer que mais dados nos deixarão em pior situação. Portanto, continuaremos melhorando à medida que obtivermos mais e mais dados. Mas existem algumas doenças agora em que já sabemos o suficiente para poder fazer previsões significativas de risco. Dentro de nossa empresa, Genomics PLC, por exemplo, temos pontuações de risco poligênico para mais de 45 doenças nas quais achamos que você pode fazer uma contribuição significativa para a compreensão do risco. Em muitos casos, a genética será uma parte do risco. Vineeta falou sobre doença coronariana onde já combinamos pressão arterial e IMC e idade e sexo e histórico de tabagismo e assim por diante. Então, naturalmente, queremos combiná-los. 

Mas uma coisa que a genética tem é que, como essas pontuações de risco efetivamente não mudam durante nossa vida, podemos usá-las em indivíduos mais jovens. Assim, em doenças cardíacas, pressão arterial, IMC, níveis de colesterol e assim por diante, esperamos até que o corpo comece a estalar e a mostrar sinais de problemas, e então dizemos: “Ah. Crikey, é melhor fazermos algo aqui. As estatinas e aspirina e assim por diante.” Isso nos dá a oportunidade de fazer isso muito mais cedo na vida para saber quem estará em risco em 20 ou até 30 anos e pensar em fazer essas intervenções ainda mais cedo do que faríamos de outra forma. Então, tem grandes vantagens nesse sentido.

LAUREN: Então, você saberia qual é o seu risco quando você é jovem. Enquanto os outros fatores de risco, como seus níveis de colesterol, precisam esperar até que você já esteja manifestando a doença. Você está reagindo a uma condição que já começou em vez de fornecer um mecanismo para cuidados preventivos.

PEDRO: Exatamente.

VINEETA: Eu acho que é um momento muito interessante para isso estar online, assim como os produtos de saúde digital voltados para o consumidor também estão decolando, certo? Imagine que você soubesse aos 18 anos que seu risco de doença arterial coronariana estava no top 5 percentil da população. Talvez, independentemente da ausência de fumo e de muitas outras decisões que você estava tomando, esse é apenas o fardo do risco que você recebeu. Quão motivador poderia ser encorajar um estilo de vida saudável, dieta saudável e intervenções potencialmente farmacológicas, como Peter mencionou? Finalmente, também estamos construindo, paralelamente à história da genética, todo um mundo de saúde digital, aplicativos, plataformas de engajamento e estruturas de incentivo para que os pacientes participem desses cuidados e aprendam sobre seus riscos e realmente tentem mover a agulha.

Quase todos os trabalhos que escrevi, todas as palestras que dei, todos os pedidos de bolsas, eu diria no início e no fim, essas coisas são muito interessantes e terão impactos nos pacientes. Mas enquanto conversávamos sobre isso, simplesmente não estava acontecendo.

PETER: Eu acho que uma perspectiva muito interessante é se você olhar do ponto de vista do indivíduo. Então, nós temos essas pontuações, ou como você gosta de pensar, sua bolsa cheia de pedrinhas, e você tem uma bolsa diferente para doenças diferentes. Se você tomar qualquer um desses, a chance de um determinado indivíduo estar no topo da porcentagem [de risco] é baixa. É literalmente alguns por cento, mas em 40 ou 50 doenças, e é aí que estamos agora, você estará na categoria de alto risco para algumas delas. 

Então, se você pensar sobre isso a partir do indivíduo ou de seus profissionais de saúde, isso lhe dá uma maneira de saber quais são as duas ou três coisas em que a constelação de milhões de variantes genéticas que eles herdaram os torna um risco substancialmente maior. Isso será diferente para pessoas diferentes, e temos a chance de descobrir o que é.

LAUREN: Essa é uma grande mudança.

PETER: É uma mudança enorme. Há uma piada comum que, embora nos refiramos ao que fazemos atualmente como assistência médica em muitas partes do mundo, tanto no Reino Unido quanto nos EUA, é realmente assistência médica. Esperamos até que as pessoas fiquem doentes, e então tentamos resolver o problema. 

Essas abordagens nos permitem todo um novo paradigma, que tem sido chamado de prevenção genômica. Eu acho que vai ser uma mudança de paradigma na forma como fazemos a gestão da saúde da população porque nos permite fazer essa previsão muito melhor, e então é tudo uma questão de estratificação. Trata-se de estratificar os tipos certos de tratamentos, intervenções ou triagem para as pessoas que estão em risco particular para essas condições.

VINEETA: É também uma mudança de paradigma na forma como historicamente pensamos sobre testes genéticos porque historicamente pensamos em testes para cada doença, e era difícil de calcular. Bem, o que você vai fazer? Você vai fazer um teste separado para diabetes? Você vai fazer um teste especial para um conjunto de variantes associadas apenas à doença arterial coronariana? E então o número de variantes associadas a cada uma dessas doenças continuará aumentando? E então a mudança de paradigma é que é um teste que dá acesso ao conhecimento sobre seu risco genético para talvez centenas de doenças diferentes.

Como melhorar as pontuações de risco poligênico

LAUREN: Isso é tão poderoso. Parece uma mudança real em como pensamos sobre cuidados preventivos, como pensamos em prestar cuidados, como pensamos em manter a saúde em vez de responder à doença. Então, o que ainda precisamos fazer para melhorar as pontuações de risco poligênico?

VINEETA: Acho que a diversidade de dados genéticos é um lugar onde o campo ainda precisa progredir. Um monte dos melhores estudos de associação de todo o genoma feitos até hoje foram realizados em populações caucasianas e, como resultado, nós não sabemos com certeza se esses escores de risco poligênico derivados desses estudos e dessas populações serão os melhores escores possíveis para pacientes de outras etnias e outras origens genéticas. Sabemos que há muito risco genético compartilhado entre as populações e, portanto, esperamos que haja informações que possam ser transportadas entre as populações. 

Mas isso é algo que eu estou pessoalmente ansioso para fazer. E agora estou ciente de uma série de grandes biobancos sendo construídos em Índiaem Áfricaem Japão, e mais e mais dados genéticos online para que essas pontuações de risco poligênico possam ser úteis em um conjunto diversificado de pessoas.

PETER: Esse é um ponto muito bom. Em todos os casos, os escores de risco poligênico tendem a ser úteis em diferentes grupos, mas geralmente são mais preditivos no grupo do qual os estudos originais foram derivados, principalmente pessoas de ascendência europeia. Uma coisa fundamental e importante é expandir substancialmente a diversidade dos grupos de ancestralidade em que fazemos estudos genéticos. 

Acho que outra parte importante disso é tornar nossos métodos mais inteligentes, e tivemos algum sucesso nisso. Portanto, uma das coisas de que mais me orgulho em nossa empresa, voltando ao exemplo do câncer de mama, é que nossa pontuação de risco poligênico de câncer de mama é substancialmente mais poderosa do que a pontuação de câncer de mama mais bem publicada. Mas usando os métodos que desenvolvemos, nossa pontuação de câncer de mama para mulheres de origem do leste asiático é mais poderosa do que a pontuação publicada para mulheres europeias. Então, esse é um bom exemplo em que conseguimos usar dados e métodos inteligentes para melhorar o desempenho em ancestrais, mas é um desafio para o campo.

A atração pela biotecnologia

LAUREN: Peter, você começou esta pesquisa criando essas pontuações de risco poligênico em seu laboratório acadêmico, mas agora você criou esta empresa, a Genomics PLC. Estou curioso sobre como você decidiu fazer essa transição da academia para a indústria.

PETER: Tive a sorte de estar no centro de muitas das principais descobertas dos últimos 10 ou 15 anos em nossa compreensão da variação genética e seu papel nas doenças. Mas cerca de 5 ou 6 anos atrás, percebi que, embora tenha havido um progresso extraordinário em nosso conhecimento científico de aprender sobre as variantes, ele teve muito pouco impacto na saúde. Quase todos os trabalhos que escrevi, todas as palestras que dei, todos os pedidos de bolsas, eu diria no início e no fim, essas coisas são muito interessantes e terão impactos nos pacientes. Mas enquanto conversávamos sobre isso, simplesmente não estava acontecendo.

Ficou cada vez mais claro para mim que isso ocorre porque havia muitos desafios entre a ciência e ter algo que realmente faz a diferença na saúde. Tendo percebido que, juntamente com vários colegas meus, fundamos a Genomics PLC para fazer duas coisas. Uma delas era continuar fazendo ciência absolutamente na vanguarda mundial. E o outro era enfrentar os desafios muito difíceis, de certa forma ainda mais difíceis, de passar da ciência para a saúde. 

Então, pegamos um monte das melhores e mais brilhantes mentes em nosso campo, as formamos e nos organizamos como uma startup. E então continuamos a fazer ciência excepcional, mas para desenvolver os produtos e descobrir como colocar os produtos nos sistemas de saúde. Pense em todas as peças como economia da saúde e cadeias de suprimentos e operações clínicas e, você sabe, a parte de software do produto exatamente para fazer essa diferença.

Se pudermos olhar em nossos dados e encontrarmos uma variante genética cujo efeito seja basicamente o mesmo da droga em que você está pensando, podemos olhar para as pessoas que têm essa variante genética e ver quais são os impactos.

LAUREN: Por que você não pode fazer isso na academia? O que há no sistema que existe na academia que impede você de fazer essa transição para a aplicação?

PETER: Acho que há alguns fatores. Um deles é o sistema de incentivos. Acho que tanto as coisas que as pessoas acham recompensadoras individualmente quanto as coisas que o sistema recompensa são publicações ou trabalhos científicos. Portanto, é natural fazer isso e depois parar e passar para a próxima parte da ciência, em vez de descobrir como colocá-la em prática. 

O outro, eu acho, é sobre conjuntos de habilidades. Os desafios de realmente produzir software de um padrão que funcione em um ambiente de produto, de fazer a economia da saúde, de ter o desenvolvimento de negócios para colocá-lo em um sistema de saúde. Isso está muito além do conjunto de habilidades da maioria dos acadêmicos. Ele precisa de diferentes tipos de habilidades para resolver esses problemas e fazer essa peça funcionar.

LAUREN: Eu acho que algumas pessoas pensam em se tornar um professor como sendo o passo final na jornada. Mas você pode até pensar nisso como o próximo passo é se tornar um professor, fazer uma descoberta e depois decidir qual descoberta, qual descoberta você realmente quer pegar e transformar em um produto do mundo real, é uma maneira diferente de pensar sobre o caminho acadêmico . 

Comercializando uma ferramenta para insights genéticos

LAUREN: Falando da sua empresa, estou curioso, como você transforma algo como uma pontuação de risco poligênico em um produto?

PEDRO: Boa pergunta. Como você pode imaginar, é algo em que pensamos bastante. Nossa empresa foi fundada com a premissa de que grandes quantidades de dados ligando variação genética a resultados em pessoas, juntamente com algoritmos inteligentes, seriam uma ferramenta realmente poderosa. Então esse é o tipo de recurso central que temos. 

Nós exploramos isso em duas direções diferentes. Um deles está na descoberta de drogas para tentar aprender sobre a biologia para encontrar melhores alvos de drogas. E a outra parte é em torno da previsão de risco, pontuações de risco poligênico. Estamos na fase de agora fazer estudos de implementação. Estamos executando um piloto com o Serviço Nacional de Saúde em doenças cardiovasculares exatamente no caso de uso que discutimos anteriormente para adicionar genética às ferramentas atuais de previsão de risco para ver como isso funciona. Nos EUA, já estamos trabalhando com vários sistemas de saúde. Estamos trabalhando com o Iniciativa de Medicina de Precisão de Taiwan. 

Acho que além disso é fazer uma ou duas iniciativas de saúde da população em grande escala com uma visão em 5 ou 10 anos para que esse tipo de abordagem seja muito mais rotineiro. Não apenas no Reino Unido e nos EUA, mas amplamente em sistemas onde os cuidados de saúde estão disponíveis porque a parte genética é bastante barata por indivíduo, em comparação com outros custos de saúde por indivíduo. E dá-lhe previsões sobre muitas doenças. Portanto, temos um foco principal em passar da ciência para esses produtos.

LAUREN: Então agora você está trabalhando na implementação de pontuações de risco poligênico em seus sistemas clínicos. Mas você também mencionou que pode usar a genômica para informar a descoberta de medicamentos.

PETER: Essa é uma peça paralela que remonta a cada uma dessas variantes, que tem um pequeno efeito no risco de um indivíduo, está potencialmente nos contando uma história sobre uma parte fundamental da biologia para essa doença. Assim, as estatinas têm como alvo um gene chamado HMG-CoA redutase. Há variantes genéticas que discam esse gene para cima ou para baixo um pouco. Então, se você tem a variante que diminui um pouco, é como se você estivesse tomando uma estatina fraca a vida toda. É possível olhar e ver que esses indivíduos, de fato, têm menos doenças cardíacas. Então, se pudermos olhar em nossos dados e encontrarmos uma variante genética cujo efeito seja basicamente o mesmo da droga em que você está pensando, podemos olhar para as pessoas que têm essa variante genética e ver quais são os impactos.

VINEETA: Esses alvos que Peter descreveu onde temos evidências genéticas para mostrar que variantes naturais na população modificam o risco de doença naquele alvo estão agora sendo descritos como geneticamente sem risco alvos de doenças humanas. Na verdade, existem alguns artigos muito bons que voltaram e analisaram medicamentos que entraram em ensaios clínicos nos últimos anos e analisaram a probabilidade de sucesso desses medicamentos, estratificados por se o alvo era um alvo geneticamente sem risco ou um alvo nomeado de outra forma.

Agora temos evidências de que as drogas contra esses alvos geneticamente sem risco são simplesmente mais propensas a ter sucesso em um ensaio clínico.

PETER: As pessoas chamam isso de ensaio clínico da natureza, e é uma maneira útil de pensar sobre isso.

LAUREN: Então, essencialmente, você está usando seu vasto recurso genômico para ajudá-lo a identificar bons alvos para drogas futuras. 

Takeaways: o futuro dos testes genéticos na clínica

LAUREN: Vamos encerrar a conversa agora com uma conclusão de alto nível sobre a evolução do papel dos testes genéticos na clínica.

PETER: Os sistemas de saúde estão sob crescente tensão e pressão devido à custos em espiral. Uma razão para isso é que tendemos a fazer cuidados de saúde mais tarde na doença. E uma maneira de resolver esse problema é melhorar muito a prevenção de doenças ou intervir precocemente. A prevenção genômica nos permite identificar indivíduos com maior risco de doença, intervir precocemente, rastrear de forma mais eficaz. É muito melhor para os pacientes porque eles terão melhores resultados. É muito melhor para os sistemas de saúde porque reduz substancialmente os custos a longo prazo.

VINEETA: Eu diria que essa mudança que está acontecendo é da genética raramente ser útil, raramente invocada, raramente ordenada, para estar no cúspide de uma era onde finalmente estamos prontos para usar essa informação da mesma forma que temos usado todos os tipos de outras informações imprecisas, mas úteis na medicina clínica. Então, estou muito animado para ver o trabalho que Peter e outras equipes estão fazendo em todo o mundo para trazer a genômica para o mainstream.

Postado em julho 7, 2022