Introdução
Dois artigos recentes mostraram que, durante um período inicial crítico do desenvolvimento do cérebro, o microbioma do intestino – a variedade de bactérias que crescem nele – ajuda a moldar um sistema cerebral que é importante para as habilidades sociais mais tarde na vida. Os cientistas descobriram essa influência em peixes, mas evidências moleculares e neurológicas sugerem plausivelmente que alguma forma dela também pode ocorrer em mamíferos, incluindo humanos.
In um papel publicado no início de novembro em PLOS Biologia, os pesquisadores descobriram que os peixes-zebra que cresceram sem um microbioma intestinal eram muito menos sociais do que seus pares com cólon colonizado, e a estrutura de seus cérebros refletia a diferença. Dentro um artigo relacionado in BMC Genomics no final de setembro, eles descreveram características moleculares dos neurônios afetados pelas bactérias intestinais. Equivalentes desses neurônios aparecem em roedores, e os cientistas agora podem procurá-los em outras espécies, incluindo humanos.
Nas últimas décadas, os cientistas entenderam que o intestino e o cérebro têm poderosas influências mútuas. Certos tipos de úlceras intestinais, por exemplo, têm sido associados ao agravamento dos sintomas em pessoas com doença de Parkinson. E os médicos sabem há muito tempo que os distúrbios gastrointestinais são mais comuns em pessoas que também têm distúrbios do neurodesenvolvimento, como TDAH e transtorno do espectro autista.
“Não só o cérebro tem um impacto no intestino, mas o intestino também pode afetar profundamente o cérebro”, disse Kara Margolis, um gastroenterologista pediátrico da Langone Health da Universidade de Nova York, que não esteve envolvido na nova pesquisa. Como esses órgãos anatomicamente separados exercem seus efeitos, no entanto, é muito menos claro.
Philip Washbourne, biólogo molecular da Universidade de Oregon e um dos principais coautores dos novos estudos, estuda genes implicados no autismo e no desenvolvimento de comportamentos sociais há mais de duas décadas. Mas ele e seu laboratório estavam procurando por um novo organismo modelo, um que exibisse comportamento social, mas fosse mais rápido e fácil de criar do que os camundongos. “Podemos fazer isso em peixes?” ele se lembra de ter pensado e então: “Vamos ser realmente quantitativos sobre isso e ver se podemos medir o quão amigáveis os peixes se tornam.”
Peixe livre de germes
Os peixes-zebra, também amplamente utilizados em pesquisas genéticas, reproduzem-se rapidamente e são naturalmente sociais. Depois de completarem duas semanas, eles começam a sair em cardumes de quatro a 12 peixes. Eles também são transparentes até a idade adulta, o que permite aos pesquisadores observar seu desenvolvimento interno sem ter que dissecá-los – um feito que é quase impossível em modelos de mamíferos, como camundongos.
A equipe começou a fazer experimentos com embriões de uma linhagem de peixe-zebra “livre de germes” criado para não ter um microbioma intestinal. Depois que os minúsculos peixes eclodiram, os pesquisadores imediatamente inocularam alguns deles com uma mistura saudável de bactérias intestinais. Mas eles esperaram uma semana inteira antes de inocular os peixes restantes, forçando-os a começar seu desenvolvimento do zero.
Os peixes inoculados ao nascer começaram a ter cardumes dentro do prazo, com cerca de 15 dias de idade. Mas quando chegou a hora de começar o peixe livre de germes, “surpreendentemente, eles não o fizeram”, disse Judith Eisen, neurocientista da Universidade de Oregon e coautor da nova pesquisa. Mesmo que os peixes tenham sido dosados retroativamente com micróbios intestinais, eles não atingiram os mesmos marcos de desenvolvimento social que seus pares.
Quando Eisen, Washbourne e sua equipe examinaram os cérebros dos peixes, descobriram diferenças estruturais óbvias. Nos peixes que passaram a primeira semana de vida sem um microbioma, um grupo específico de neurônios do prosencéfalo que afetam o comportamento social mostrou mais interconexões. O aglomerado também tinha significativamente menos micróglia, as células imunes neurais responsáveis pela limpeza de detritos no cérebro. “Essas são grandes mudanças no sistema nervoso”, disse Eisen. “Para mim, isso é enorme.”
A equipe levantou a hipótese de que um microbioma intestinal saudável de alguma forma permite que a microglia floresça nos cérebros dos peixes-zebra. Então, durante certos períodos críticos de desenvolvimento, a microglia age como trabalhadores de manutenção, podando os “braços” descontroladamente ramificados nos neurônios. Sem a micróglia para recuperá-los, os neurônios sociais dos peixes livres de germes tornaram-se emaranhados e cresceram demais como uma amoreira abandonada.
Como os micróbios intestinais enviam sinais aos cérebros em desenvolvimento dos peixes para produzir esses efeitos não está claro. As bactérias liberam uma gama impressionante de produtos químicos, e qualquer composto suficientemente pequeno poderia, teoricamente, atravessar a barreira hematoencefálica. Mas também é possível que as células imunes que se movem entre o intestino e o cérebro carreguem moléculas sinalizadoras com elas, ou que certos sinais viajem do intestino ao longo do nervo vago.
Muitas Espécies Sociáveis
Mecanismos semelhantes podem estar em jogo no desenvolvimento social de outros vertebrados, incluindo humanos. O agrupamento social é uma estratégia de sobrevivência comum em todo o reino animal. “É um dos comportamentos mais preservados ao longo da evolução”, disse Lívia Hecke Morais, um biólogo pesquisador do Instituto de Tecnologia da Califórnia que não participou dos novos estudos.
Na verdade, Washbourne e Eisen já haviam identificado neurônios sociais quase idênticos em camundongos. “Se você pode encontrar os mesmos tipos de células entre um peixe e um rato, provavelmente encontrará os mesmos tipos de células em humanos”, disse Washbourne.
Introdução
Morais alertou, no entanto, que nem o peixe-zebra nem o camundongo são análogos perfeitos para os seres humanos – ou uns para os outros. As vias neurais são um pouco diferentes em peixes e camundongos, disse ela. E cada um desses organismos possui um conjunto distinto de micróbios intestinais, que podem liberar diferentes sinais químicos.
No entanto, o princípio pode ser amplamente verdadeiro para diversos grupos de organismos. É possível que diferentes produtos químicos microbianos ainda possam influenciar a abundância microglial nos cérebros de peixes-zebra, camundongos, humanos e outros animais, disse Eisen. Mas ela concorda que é perigoso confundir inequivocamente diferentes espécies. Organismos-modelo “não são exatamente iguais às pessoas”, disse ela.
Uma multiplicidade de microbiomas
No futuro, Eisen, Washbourne e suas equipes querem identificar exatamente como os micróbios intestinais do peixe-zebra enviam sinais ao seu cérebro. Eles também querem estabelecer quanto tempo é o período sensível para o neurodesenvolvimento, para ver se a intervenção precoce no intestino pode colocar o desenvolvimento do cérebro de volta nos trilhos. Eventualmente, eles esperam que esta pesquisa forneça uma compreensão mais profunda de como os distúrbios do neurodesenvolvimento surgem nas pessoas – embora isso possa ser difícil.
“A questão é que a hipótese precisa ser testada em humanos”, disse Margolis, “mas isso é muito difícil de fazer”. A logística de projetar um ensaio clínico para testar intervenções intestinais em bebês humanos seria difícil porque condições como o transtorno do espectro do autismo geralmente não são diagnosticadas até os 7 anos de idade ou mais tarde, provavelmente muito depois que a janela crítica foi fechada.
Os microbiomas também variam significativamente mesmo entre indivíduos da mesma espécie. Duas pessoas que parecem quase idênticas na maioria dos aspectos podem ter comunidades microbianas intestinais que diferem em mais de 70%. Simplesmente olhar para o microbioma de uma pessoa não é uma ferramenta de diagnóstico útil para distúrbios do neurodesenvolvimento. “Não existe um microbioma de autismo”, disse Margolis.
Para Washbourne, se esse período de desenvolvimento sensível existir em humanos, isso poderia tornar a intervenção quase impossível. “Não acho que estamos chegando perto de uma bala mágica”, disse ele. Mas até mesmo ser capaz de caracterizar o efeito do intestino no cérebro ajuda a desvendar um mistério humano profundamente complexo. Por enquanto, disse ele, basta.
