Într-o prezentare Best-in-Physics la Adunarea anuală a AAPM, Eric Diffenderfer a comparat patru tehnici de livrare de protoni FLASH dintr-o perspectivă radiofizică, radiochimică și radiobiologică
Radioterapia FLASH – livrarea de radiații terapeutice la doze ultra-înalte – oferă potențialul de a reduce considerabil toxicitatea tisulară normală, menținând în același timp activitatea antitumorală. În timp ce aproape toate studiile până în prezent au fost preclinice, primul tratament al pacientului cu FLASH a fost efectuat la Spitalul Universitar Lausanne în 2019, iar primul studiu clinic pe oameni acumulare finalizată anul trecut.
Majoritatea studiilor preclinice FLASH, precum și tratamentul pacientului, au folosit electroni. Dar sistemele de terapie cu protoni pot oferi, de asemenea, rate de doză FLASH și s-ar putea dovedi deosebit de promițătoare pentru uz clinic, oferind o distribuție mai conformă a dozei decât electronii și capacitatea de a trata tumori mai profunde. Fasciculele de protoni pot fi furnizate folosind diferite tehnici care creează structuri spațio-temporale distincte ale ratei dozei. Deci, care este cea mai optimă modalitate de livrare a fasciculelor de protoni FLASH?
O echipă condusă de Eric Diffenderfer de la Universitatea din Pennsylvania folosește modelarea computațională pentru a afla. Diffenderfer (prezentând în numele primului autor Ray Yang de la BC Cancer) a descris munca grupului de a determina cantitativ care aspecte ale structurii ratei dozei de protoni maximizează efectul FLASH.
Cercetătorii au simulat patru moduri de livrare FLASH de protoni: scanare cu fascicul creion (PBS), care oferă cea mai mare rată de doză focală instantanee; dublă împrăștiere folosind un filtru de creastă; dublă împrăștiere modulată în gamă folosind o roată modulatoare rotativă; și o abordare hibridă PBS-RF în care fasciculul creionului este livrat printr-un filtru de creastă pentru a iradia toate adâncimile simultan.
Apoi au comparat impactul acestor diferite moduri de livrare FLASH asupra economisirii normale a țesuturilor. În special, au examinat trei metrici surogat ale economisirii țesuturilor: efectul de epuizare a oxigenului; cinetica formării speciilor de radicali organici; și supraviețuirea celulelor imune circulante.
Pentru a modela aceste valori, fiecare tehnică a fost utilizată pentru a furniza un plan de vârf Bragg echivalent spațial cu 11 straturi de energie către o țintă de 5x5x5 cm. Ieșirea ciclotronului pentru FLASH a fost definită ca un curent al fasciculului de 500 nA, care oferă o rată de doză de aproximativ 2 Gy/ms la vârful Bragg.
Modelul calculează distribuțiile spațiale ale dozelor folosind datele aparatului de la sistemul de terapie cu protoni IBA de la Penn. Echipa a folosit apoi rezultatele modelului pentru a cuantifica parametrii radiofizici, radiochimici și radiobiologici menționați mai sus, pe o bază voxel cu voxel. Diffenderfer a remarcat că flexibilitatea modelului permite parametrilor să fie rafinați pentru a fi comparați cu noi dovezi experimentale.
Cercetătorii au examinat mai întâi modularea radiosensibilității prin efectul oxigenului: ipoteza că epuizarea oxigenului la doze ultra-înalte imită hipoxia în țesuturile normale, făcându-le mai radiorezistente. Diffenderfer a arătat că, la doze ultra-înalte, epuizarea tranzitorie a oxigenului are loc diferențiat în spațiu și timp și reduce depunerea efectivă a dozei.
Echipa a calculat epuizarea și recuperarea oxigenului în funcție de rata dozei și a determinat depunerea de energie față de concentrația de oxigen pentru toate cele patru moduri de livrare. Tehnica hibridă PBS-RF a prezentat cea mai semnificativă schimbare în jos a concentrației de oxigen.
Oxigenul este doar una dintre mai multe specii dependente de rata dozei care facilitează formarea radicalilor organici, un precursor cunoscut al deteriorarii ADN-ului. Deci, în continuare, cercetătorii au folosit ecuații ale ratei radiochimice pentru a determina concentrația de radicali organici în timp, aria cumulată de sub curbă o măsurătoare surogat pentru deteriorarea ADN-ului. Pentru toate cele patru metode de livrare, FLASH a redus nivelul de deteriorare în comparație cu iradierea convențională corespunzătoare.
Un alt mecanism potențial propus pentru a explica efectul de economisire a țesuturilor FLASH este reducerea morții induse de radiații a celulelor imunitare circulante la doze ultra-înalte. Pentru a investiga acest lucru, echipa a implementat un model radiobiologic care ia în considerare modul în care radiațiile se intersectează cu rezervorul de sânge circulant pentru a cuantifica supraviețuirea celulelor imune.
Reprezentarea grafică a proporției de celule imune ucise în funcție de rata dozei pentru cele patru tehnici a arătat că PBS provoacă cea mai mare moarte celulară, probabil pentru că permite cel mai mult timp pentru diferite părți ale bazinului de sânge să fie expuse la radiații.
Ar putea proton FLASH să se dovedească optim pentru aplicarea clinică?
În general, toate cele trei modele mecanice au fost de acord cu clasamentul lor, cea mai mare economisire a țesuturilor văzută pentru modelul PBS-RF. Tehnicile de livrare cele mai puțin eficiente au fost PBS, probabil datorită timpilor lungi de slew inerenți (în special pentru comutarea stratului de energie) care permit o completare semnificativă a oxigenului, retenția crescută a radicalilor și supraviețuirea redusă a celulelor imune.
„Am identificat diferențe în structura spațială-temporală a ratei dozei pentru diferite tehnici de administrare și modul în care aceasta influențează economisirea țesuturilor la rate de doză ultraînalte, într-un mod mai subtil decât doar să ne uităm la rata medie de doză pe teren”, a concluzionat Diffenderfer. Descoperirile echipei ar putea deschide calea către o mai bună înțelegere și adaptare a structurii spațio-temporale a planurilor de tratament cu protoni pentru a maximiza efectul FLASH.
