Terapia de privare de androgeni (ADT) este principalul tratament pentru cancerul de prostată metastatic, dar progresia către cancerul de prostată rezistent la castrare (CRPC) este aproape universală. În ultimii ani, au fost dezvoltați inhibitori potenți ai receptorilor de androgeni (AR), inclusiv antagonistul AR enzalutamida.
Deși au succes în majoritatea cazurilor, aceste medicamente pot înceta în cele din urmă să funcționeze, există o înțelegere limitată a modului în care apare această schimbare. Un nou studiu de la Universitatea din Michigan Rogel Cancer Center sugerează că inhibitorii receptorilor de androgeni pot reconecta și remodela funcția tumorilor de prostată și, în anumite cazuri, chiar le pot face mai agresive.
Joshi Alumkal, MD, profesor de oncologie al familiei Wicha și profesor de medicină internă, a cărui echipă a condus această cercetare în colaborare cu laboratorul Zheng Xia de la Universitatea de Sănătate și Științe din Oregon Knight Cancer Institute, a spus: „Cea mai mare nevoie nesatisfăcută în clinică în acest moment este înțelegerea soluțiilor într-o tumoare care devine rezistentă la medicamentele care vizează receptorii de androgeni, astfel încât să putem determina cum să tratăm cel mai bine pacientul a cărui tumoră a început să crească.”
„Odată ce enzalutamida încetează să funcționeze, există opțiuni limitate. Nu știm cum sau de ce majoritatea tumorilor devin rezistente.”
Oamenii de știință au vrut să înțeleagă ce era prezent în aceste tumori pentru început și ce s-a întâmplat după ce tumorile au început să se dezvolte cu tratamentul cu enzalutamidă. Pacienții au fost înrolați într-un studiu pe termen lung pentru a colecta biopsii metastatice înainte și după ce tumora a dezvoltat rezistență la terapie. Oamenii de știință au obținut mostre repetate de la 21 de pacienți, ceea ce le-a permis să înțeleagă mecanismele în joc în tumora fiecărui pacient.
Alumkal spune, „Aceasta este cea mai mare colecție de biopsii metastatice potrivite înainte și după enzalutamidă. Pentru a înțelege rezistența la medicamente, cercetătorii colectează adesea mostre de la unii pacienți înainte de tratament și de la un grup diferit ale cărui tumori sunt rezistente la tratament. Cu toate acestea, această abordare este mult mai puțin precisă, deoarece ar putea exista și alte diferențe semnificative între acești pacienți. Nu puteți stabili dacă diferențele au vreo legătură cu expunerea la medicamente sau au mai mult de-a face cu faptul că tumorile sunt doar diferite, pentru început.”
Metoda de eșantionare secvențială oferă o imagine mai clară a modului în care ar putea apărea rezistența la enzalutamidă.
După compararea probei de bază cu proba de progresie de la același pacient, oamenii de știință nu au găsit modificări semnificative ale expresiei genelor în majoritatea tumorilor.
Alumkal spune, „Este remarcabil faptul că programul de expresie genetică a unei tumori înainte de tratament arăta foarte asemănător la progresie în timpul tratamentului cu enzalutamidă. Vorbește despre cât de bine s-ar putea adapta majoritatea tumorilor și s-ar putea menține motorul receptorului de androgeni, în ciuda tratamentului cu enzalutamidă.”
Dar asta nu a fost singura surpriză.
În trei dintre cele 21 de cazuri, Alumkal și echipa sa au observat o schimbare profundă în cablarea tumorilor - sau programul de exprimare a genelor -.
Alumkal a spus, „Știam că uneori tumorile devin independente de combustibil și nu se mai bazează pe receptorul de androgeni. Aceste tumori activează, în schimb, un program de exprimare a genelor mai frecvent în celulele nervoase, mai degrabă decât în celulele de prostată, și trec la o formă agresivă numită cancer de prostată neuroendocrin.”
„În 15 la sută din cazuri, tumorile au devenit, de asemenea, independente de combustibil din alt motiv. Aceste tumori au fost conectate în mod unic și au fost cele mai în concordanță cu un subtip de cancer de prostată numit cancer de prostată dublu negativ, ceea ce înseamnă că tumorile nu mai aveau receptorul de androgeni ca motor. Dar nici nu au devenit cancer de prostată neuroendocrin.”
„Inițial, aproape toate tumorile de prostată sunt consumatoare de gaze: foarte dependente de combustibil și alimentate de receptorul de androgeni ca motor. Când sunt tratate cu tratamente hormonale, majoritatea tumorilor rămân dependente de combustibil, dar devin mai eficiente din punct de vedere al consumului de combustibil, capabile să meargă mai departe cu mai puțină benzină.
„Munca noastră a arătat că majoritatea tumorilor – chiar și după ce au primit enzalutamidă – rămân foarte dependente de combustibil, ceea ce sugerează că continuarea țintirii receptorului de androgeni ar putea face o diferență enormă în aceste tumori.”
Alumkal a descoperit că trei tumori s-au transformat în cancer de prostată dublu negativ - asemănător cu un vehicul electric. Motorul pe benzină a fost înlocuit cu un set complet distinct de mașini care a permis tumorilor să crească și să supraviețuiască. „Mutațiile ADN găsite în biopsiile de bază și de progresie de la aceste tumori convertoare au fost aceleași, ceea ce sugerează cu tărie că enzalutamida a recablat complet motorul tumorii inițiale dependente de combustibil pentru a deveni independent de combustibil la progresia bolii. Este o schimbare dramatică să-ți faci capul.”
Echipa Alumkals a descoperit anumite gene care au fost foarte exprimate in tumorile initiale care s-au dezvoltat in cele din urma in cancer de prostata dublu negativ, in ciuda faptului ca tumorile initiale au avut un aspect similar la microscop. Această constatare implică faptul că unele tumori există într-o stare hibridă, inițial dependente de combustibil, dar susceptibile de a se dezvolta în cancere de prostată dublu negative după terapia cu enzalutamidă.
Alumkal spune, „Rezultatele metodei de eșantionare secvențială sugerează că enzalutamida determină adaptarea tumorilor, în unele cazuri dramatic.”
Alumkal notează că „semnătura genetică pe care a identificat-o este preliminară, iar echipa are mai multă muncă de făcut. Totuși, faptul că ADN-ul arată similar în convertoare indică puternic că enzalutamida reprogramează tumorile. Avem mai mult de lucru, dar ar putea fi posibil să identificăm în avans pacienții cu cel mai mare risc de a avea tumora să devină independentă de combustibil după tratamentul cu medicamente precum enzalutamida.”
Referința jurnalului:
- Westbrook, TC, Guan, X., Rodansky, E. şi colab. Profilul transcripțional al biopsiilor de pacienți potrivite clarifică determinanții moleculari ai plasticității liniei induse de enzalutamidă. Nat Commun 13, 5345 (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-32701-6
