Putem opri inima de la îmbătrânire? Acest studiu genetic emblematic este un început

Inimile nu sunt menite să fie frânte. Totuși, odată cu vârsta, se întâmplă. Chiar și cu o dietă sănătoasă și cu exerciții fizice, pe măsură ce vârsta noastră crește încet, crește și riscul de artere înfundate, vase de sânge fragile și, în cele din urmă, insuficiență cardiacă.

De ce?

Oamenii de știință au încercat de mult să dezlege misterul modului în care îmbătrânirea se leagă de riscul crescut de boli de inimă, un ucigaș predominant al timpului nostru. Este o problemă grea: multe aspecte biologice, care acoperă natura până la hrănire, pot influența subtil sănătatea inimii. Pentru a dezlega misterul, unele experimente au durat peste o jumătate de secol și au ajuns la sute de mii de oameni.

Veștile bune? Avem indicii. Odată cu vârsta, celulele inimii își schimbă drastic funcția, în cele din urmă luptă să se contracte și să se elibereze. Un nou studiu publicat în Îmbătrânirea naturii a cercetat în profunzime codul genetic pentru a dezvălui de ce se întâmplă acest lucru.

Starting with a dozen volunteers spanning 0 to 82 years old, the team sequenced the entire genome of 56 heart muscle cells, or cardiomyocytes. The result is the first landscape painting of genetic changes in the aging heart. As we age, the heart gets hit with a double whammy at the DNA level. Cells’ genetic code physically breaks down, while their ability to repair DNA erodes.

Este o surpriză masivă. La fel ca celulele creierului, cardiomiocitele sunt jocul final biologic, prin faptul că nu se mai pot împărți în descendenți mai noi și mai tineri. Aceste tipuri de celule au, în general, un fel de „armură” protectoare, prin faptul că sunt mai puțin susceptibile la mutații.

Nu este așa pentru cardiomiocite. În comparație cu neuronii, celulele acumulează rapid leziuni ADN odată cu vârsta și într-un ritm de trei ori mai rapid, în ciuda faptului că neuronii sunt un tip de celulă extrem de complicat și mai ales delicat.

„Pe măsură ce îmbătrânești și obții mai multe mutații, adaugi efecte dăunătoare care ar putea împinge inima să treacă de un punct de cotitură în boală.” a spus autorul studiului, Dr. Ming Hui Chen, cardiolog la Spitalul de Copii din Boston. „Se poate ajunge la un punct în care ADN-ul este deteriorat atât de mult încât inima să nu mai bată bine.”

Rezultatele ne oferă o vedere de pasăre asupra inimii îmbătrânite. Ca un puzzle, ele „oferă o paradigmă pentru a înțelege influența îmbătrânirii asupra disfuncției cardiace”, au scris autorii.

Acordați-i o pauză inimii voastre

Cardiomiocitele sunt creaturi dure. Imaginați-vă o pompă care stropește în mod automat și fiabil doar cantitatea potrivită de sânge, cu o presiune sensibilă, pentru a vă uda întreg corpul cu nutrienți. Dacă ai făcut orice fel de lucrări de instalații sanitare, este greu. Cu toate acestea, aceste celule funcționează sincronizat, în cea mai mare parte fără sughițuri, pentru întreaga ta viață. Este un echilibru delicat: presiunea sau viteza prea mică îți privează creierul și celelalte extremități de sânge. Prea mult și este ca și cum ai stropi un furtun mare de lichide, la presiune mare, într-o plantă minusculă care încolțește într-o oală de pornire.

Like a rubber garden hose, cardiomyocytes wear down with age. Most heart failure cases happen in people older than 65, even when they’re relatively healthy—that is, without high blood cholesterol, blood pressure, or any other common risk factors. But not all.

„Unii indivizi cu risc scăzut sau mediu, pe baza factorilor de risc tradiționali, se confruntă în continuare cu boli de inimă, ceea ce sugerează că factori suplimentari, neidentificați, ar putea fi importanți”, au scris autorii. Ce altceva provoacă boli de inimă la populația în vârstă?

Dezlănțuiește ADN-ul inimii mele

Tackling the question, the team turned to a powerful genetic tool: single-cell sequencing, which transcribes the DNA chain of every analyzed cell. The technique captures individuality—for example, genetic and other changes—that would otherwise be obfuscated if analyzing and averaging hundreds of cells simultaneously.

Diversitatea genomului unei celule a fost în primul rând în centrul studiului. „Este pentru prima dată când mutațiile somatice au fost analizate în inima umană la nivel de celule unice”, a spus autorul studiului, dr. Sangita Choudhury.

Echipa a studiat modul în care semnătura ADN-ului celulelor inimii se schimbă odată cu vârsta. Aceste tipuri de mutații sunt numite „mutații somatice”, deoarece nu pot fi transmise generației următoare.

Nu toate celulele sunt construite la fel. Unele, cum ar fi celulele hepatice, pot face față unei cantități bune de daune și se pot completa. Alții, precum cardiomiocitele, nu se mai pot diviza și trebuie să suporte orice daune ADN-ului singuri. Odată cu vârsta, aceste celule pot acumula mutații genetice. Sunt complicate: majoritatea nu au efecte evidente, dar unii, cum ar fi un răufăcător de film de groază, pot declanșa în tăcere celulele să devină canceroase sau chiar să le omoare. Aceste mutații au fost anterior legate de boala coronariană, o cauză majoră a problemelor cardiace odată cu vârsta.

Încercând să capteze semnăturile mutaționale care duc la boli de inimă, echipa a făcut o scufundare profundă în genele inimii donate de la oameni care cuprind copilărie până la vârstnici. Izolând nucleele - structura rotundă, asemănătoare semințelor de caise care găzduiește ADN-ul - au evaluat metoda lor și apoi au comparat secvențe genetice din trei grupe de vârstă diferite.

Ei s-au concentrat pe o diferență principală: mutațiile cu o singură nucleotidă (numite și polimorfisme cu o singură nucleotidă sau SNP). Aceste modificări sunt simple: sunt o schimbare cu o singură literă în genom, mai degrabă decât, să zicem, o bucată întreagă care este inversată sau duplicată. SNP-urile, atunci când sunt evaluate ca un întreg, conțin o mulțime de informații. Sunt cea mai comună formă de mutații somatice.

Asemenea acelor care marchează călătoriile pe o hartă a lumii, cu suficiente mutații SNP, este posibil să construim o întreagă „hartă”, sau semnătură, care se leagă de anumite procese biologice sau boli. De exemplu, există o hartă pentru modificările celulare legate de fumatul de tutun sau problemele cu repararea ADN-ului.

„Înțelegerea semnăturilor mutaționale și a mecanismului lor de formare ne-ar putea conduce să descoperim mecanismul de deteriorare a ADN-ului și progresia bolii în inima îmbătrânită”, au spus autorii.

Secvenționând aproape 60 de eșantioane, echipa a lucrat apoi la un algoritm pentru a analiza datele, comparându-le cu o cunoscută bază de date de semnături de cancer numită COSMIC. Editările ADN au crescut odată cu vârsta, tipurile de mutații potrivindu-se în patru tipuri diferite de semnături. Semnătura A, de exemplu, a schimbat literele ADN C și T. Deși s-ar putea să nu sune prea mult, imaginați-vă că înlocuiți toate C-urile din acest articol cu ​​T-uri sau invers - ar descompune întregul text.

Looking further into the molecular underpinning of the signatures, the team found one potential culprit for heart aging and dysfunction: oxidative stress. An unfortunate byproduct of a cell’s normal metabolism, these molecules act like little cannon balls, wreaking havoc inside cells, DNA, and their membranes. While younger cells normally have a way to fend off the vicious attacks, older ones gradually lose this ability. The result isn’t pretty. Heart cells, for example, may end up with damaged DNA letters while simultaneously having their genome-repair mechanism destroyed.

In a way, it’s not that surprising, said Chen. “Because the heart is always pumping, it uses a lot of energy,” which produces chemicals that can damage DNA. What came as a shock was the heart’s special ability to ward off the damage. Cardiomyocytes have the power to double up on their chromosomes, buffering against relentless assaults on their DNA.

Deocamdată, studiul arată doar că mutațiile somatice cresc odată cu vârsta, ceea ce se corelează cu celulele cardiace deteriorate. Dacă literele ADN se schimbă cauză heart injuries remains to be determined. But the study is a first for dissecting heart disease at the single-cell level on a large scale. It’s like going from amateur binoculars to the James Webb Space Telescope—we can now analyze every single cell, like a star in the sky, by parsing its DNA inside an aging heart.

Cardiomiocitele deoparte, „Vrem, de asemenea, să ne uităm la diferite tipuri de celule din inimă”, a spus Choudhury. „Am atins doar vârful aisbergului.”

Credit imagine: AaitSmi / Shutterstock.com