Investing In Function Oncology

Republicat de Platon

Urmaritori: 0

„Puterea în terapii personalizate este ca noi să le spunem mai clar plătitorilor, furnizorilor și pacienților: „acest medicament nu este pentru toată lumea, dar este pentru dumneavoastră”. Este extrem de puternic.” —John C. Lechleiter, Ph.D., fost președinte, președinte și CEO, Eli Lilly and Company, în comentariile publicate de Coaliția pentru Medicină Personalizată (PMC)

Paradigma medicinei de precizie este una puternică – pentru pacienții cu cancer și pentru întregul ecosistem oncologic. Peste 50 de medicamente oncologice țintite („personalizate” sau „informate de genom”) au fost aprobate de FDA pentru uz clinic din anii 1990 și introduse în practică cu acoperire în creștere a plătitorilor de profilare genomică tumorală. Acest val de aprobări de terapie țintită a început cu medicamente cu impact profund, cum ar fi trastuzumab în 1998 pentru cancerul de sân HER2+, imatinib în 2001 pentru leucemia mieloidă cronică și erlotinib în 2004 pentru cancerul pulmonar cu mutație EGFR avansată – și continuă până în 2023 cu un serie de aprobări recente doar în primul trimestru al acestui an, în indicații variind de la limfom la cancer colorectal la subtipuri de cancer endometrial (deficit de reparare a nepotrivirii sau dMMR). Ritmul inovației terapeutice a fost uluitor.

Pacientul <> problema potrivirii terapiei în oncologie

Și totuși, pacienții și echipele lor de îngrijire se confruntă și cu mai multe realități dure. Rata medie de răspuns la toate noile terapii oncologice aprobate în ultimele două decenii este doar 41%, doar aproximativ 25% dintre toți pacienții cu cancer sunt eligibili pentru terapii „informate de genom” pe baza modificărilor ADN din tumorile lor, iar procentul tuturor pacienților cu cancer care vor beneficia efectiv de o terapie aprobată bazată pe genom este probabil încă sub 15%.

În practică, utilizarea off-label continuă să crească, iar indicațiile pentru terapiile țintite existente continuă să se extindă. Dar pentru majoritatea pacienților cu cancer, nu avem de unde să știm dacă vor răspunde la o anumită terapie... până după ce vor primi efectiv terapia.

Pentru majoritatea pacienților cu cancer, nu avem de unde să știm dacă vor răspunde la o anumită terapie... până după ce vor primi efectiv terapia.

Pune-te astăzi în pielea unui pacient cu cancer în stadiu avansat. Poate că ați auzit că au fost dezvoltate multe medicamente noi împotriva cancerului – o veste excelentă, dar aveți un număr limitat de lovituri la poartă și vă pasă cu adevărat doar de medicamentele care vă vor funcționa cu adevărat. Pentru a afla dacă anumite medicamente ar putea funcționa pentru dvs., medicul oncolog vă poate oferi un profil genetic cuprinzător (CGP) al tumorii dvs., dar există o șansă de > 75% să nu se găsească nimic care să poată fi acționat pentru dvs. la acel test. Să presupunem că sunteți unul dintre cei 3 din 4 pacienți la care secvențierea ADN-ului nu indică o alegere specifică de terapie. Rămâneți să vă întrebați: cancerul meu nu are și călcâiul lui Ahile? Ar putea unul dintre acele medicamente împotriva cancerului țintite recent aprobate să fie funcțional împotriva tumorii mele? Cum am putea afla – rapid și precis – astfel încât să nu fiu nevoit să pierd timpul încercând terapii care nu funcționează?

Aceasta este o enigmă și pentru comunitatea oncologică mai largă. De exemplu, medicii oncologi aleg adesea între două sau mai multe opțiuni de tratament care pot avea dovezi de sprijin similare la scara populației, dar pot avea eficacitate extrem de diferită între pacienții individuali. Plătitorii sau companiile de asigurări suportă adesea costurile pentru terapiile care urmează să fie încercate empiric timp de câteva luni, pentru a afla mai târziu că pacientul poate să nu fi primit niciun beneficiu – sau, mai rău, a suferit toxicități (costisitoare). Iar pentru companiile biofarmace care caută noi medicamente împotriva cancerului, stratificarea pacienților în funcție de probabilitatea lor de răspuns este un schimbător de evoluție clinică, reducând atât timpul, cât și costul pentru a aduce noi terapii pacienților.

Pe scurt, din orice perspectivă, avem încă o problemă de potrivire a terapiei pacientului <> în oncologie. Și această „problema” se agravează doar pe măsură ce arsenalul de terapie țintită continuă să crească. Ce se întâmplă dacă ar putea fi transformată într-o oportunitate masivă?

Încă mai avem o problemă de potrivire a terapiei pacientului în oncologie.

Construirea platformei de date pentru un viitor funcțional

Dacă cercetarea oncologică translațională ne-a învățat ceva în ultimele decenii, este că cancerul este creativ. Celulele canceroase pot găsi modalități de a coopta funcționarea normală și de a exploata căile în atât de multe moduri diverse pentru a le câștiga. Și după cum am aflat, aceste mecanisme nu sunt întotdeauna codificate în modificările ADN-ului – ele se pot manifesta în modificări epigenetice, modificări la nivel de ARN, modificări de îmbinare, modificări conformaționale ale proteinelor și lista poate continua. Ca atare, deși este dezamăgitor faptul că secvențierea ADN-ului tumoral oferă doar claritate acționabilă pentru 1 din 4 pacienți, nu este fundamental surprinzător.

Dacă am putea cerceta realitatea funcția genei (vs. numai secvența genei) a diferitelor ținte din celulele tumorale ale unui pacient? Ce se întâmplă dacă am putea găsi călcâiul (călcâiele) lui Ahile funcțional(i) propriului cancer al fiecărui pacient, înainte de a prescrie terapia? În timp ce multe echipe au construit diverse ex vivo (în afara corpului) teste de diagnosticare în care celulele tumorale sunt expuse la un grup de medicamente, niciunul nu este utilizat în practica de rutină astăzi și puțini au oferit o perspectivă mecanică asupra căi funcționale precise de care poate fi dependentă tumora unui pacient.

Introduceți Funcția Oncologie. Echipa construiește prima platformă de date oncologice funcționale din lumea reală, un set de date în continuă creștere și evoluție de celule canceroase primare ale pacientului, care au fost profilate pe scară largă pentru a identifica dependențe funcționale specifice pacientului: gene, proteine și căi către care pacienții. Tumorile individuale sunt dependente. Dacă am putea cunoaște aceste informații despre cancerul fiecărui pacient, la momentul potrivit în călătoria lor clinică, oportunitățile emergente sunt nesfârșite. „Problema” prea multor terapii țintite disponibile devine dintr-o dată o oportunitate: profilarea funcțională ar putea conduce la selecția personalizată a terapiei în clinică, reutilizarea inteligentă și utilizarea off-label a multor medicamente deja aprobate și dezvoltarea preclinică și clinică mai inteligentă a noi medicamente oncologice în industria noastră.

Echipa construiește prima platformă de date oncologice funcționale din lumea reală.

CRISPR lovește din nou

Deci, cum învață Function Oncology dependențele funcționale ale tumorii unui pacient? Pentru început, ei folosesc instrumentele CRISPR într-un mod foarte creativ. Tehnologia CRISPR a luat cu asalt lumea bio și chiar știința populară în ultimul deceniu, generând un val de incitante medicina programabila companii, crearea a numeroase companii de platforme biotehnologice și chiar și un premiu Nobel.

Dar, după cum știu mulți din mediul academic și biofarmaceutic, unele dintre cele mai transformatoare efecte ale capabilităților CRISPR au fost de fapt resimțite în cercetarea preclinică: capacitatea de a perturba (elimina, atenua sau chiar activa) funcția unei singure gene în celulele cu un fundal genetic cunoscut este un schimbător de joc, deoarece poate imita îndeaproape ("fenocopie") ceea ce un medicament terapeutic ar putea urmări să facă. Ecranele genomice funcționale CRISPR – perturbații dintr-un panou mare de gene pentru a identifica noi ținte sau modificatori de gene – sunt acum o capacitate de ultimă oră la multe companii moderne de biotehnologie, dar Function Oncology face acest lucru cu câțiva pași mai departe: în celulele canceroase ale pacientului primar, pentru utilizarea diagnostică și clinică în lumea reală. După cum mi-au explicat fondatorii Function Oncology, uneori CRISPR este terapia – dar aici, poate CRISPR ne poate ajuta să alegem terapia potrivită pentru pacienții potriviți. Am găsit această viziune – o nouă interpretare a unui „viitor conceput biologic” – inspirată.

Echipa FxOnc: gemeni, tehnologi, concentrați neobosit pe pacient

Un fost coleg Flatiron / Foundation Medicine, Alex Parker, ne-a prezentat pentru prima dată pe fondatorii Function Oncology (FxOnc). El a menționat echipa cu un suspans „... Am sentimentul că îți va plăcea foarte mult să vorbești cu ei.” După cum sugerează zâmbetele noastre de mai jos (o amintire din ziua în care am convenit să lucrăm împreună!), acest lucru s-a dovedit a fi atât de adevărat.

Srinath și Hari, ambii oameni de știință medic MD/PhD, sunt colaboratori pe tot parcursul vieții – frați gemeni! – și toți cei trei fondatori Srinath, Hari și Christian au lucrat împreună de mulți ani ca investigatori și lideri la Institutul de Genomică al Fundației de Cercetare Novartis (GNF). ) în San Diego înainte de a începe Function Oncology. Ele aduc o combinație unică de familiaritate și expertiză în medicina clinică, știința de bază și cercetarea și dezvoltarea terapeutică. La fel ca multe dintre cele mai bune echipe ale noastre de start-up, ele sunt înțelepte, dar și riguroase, ambițioase și concentrate neobosit pe răbdare.

Iată pentru a înmulți masiv numărul de pacienți cu cancer cărora terapiile noastre le pot oferi speranță. Suntem onorați să colaborăm cu echipa Function Oncology în misiunea lor de a promova o nouă paradigmă oncologică personalizată.

***

Părerile exprimate aici sunt cele ale personalului individual AH Capital Management, LLC („a16z”) citat și nu sunt punctele de vedere ale a16z sau ale afiliaților săi. Anumite informații conținute aici au fost obținute din surse terțe, inclusiv de la companii de portofoliu de fonduri administrate de a16z. Deși este luat din surse considerate a fi de încredere, a16z nu a verificat în mod independent astfel de informații și nu face nicio declarație cu privire la acuratețea durabilă a informațiilor sau adecvarea lor pentru o anumită situație. În plus, acest conținut poate include reclame de la terți; a16z nu a revizuit astfel de reclame și nu aprobă niciun conținut publicitar conținut în acestea.

Acest conținut este furnizat doar în scop informativ și nu ar trebui să fie bazat pe consiliere juridică, de afaceri, de investiții sau fiscală. Ar trebui să vă consultați propriii consilieri cu privire la aceste aspecte. Referințele la orice titluri de valoare sau active digitale au doar scop ilustrativ și nu constituie o recomandare de investiții sau o ofertă de a oferi servicii de consiliere în materie de investiții. În plus, acest conținut nu este îndreptat și nici nu este destinat utilizării de către niciun investitor sau potențial investitor și nu poate fi bazat în nicio circumstanță atunci când se ia o decizie de a investi într-un fond administrat de a16z. (Ofertă de a investi într-un fond a16z va fi făcută numai prin memoriul de plasament privat, acordul de subscriere și alte documente relevante ale oricărui astfel de fond și trebuie citită în întregime.) Orice investiții sau companii de portofoliu menționate, la care se face referire sau descrise nu sunt reprezentative pentru toate investițiile în vehicule administrate de a16z și nu poate exista nicio asigurare că investițiile vor fi profitabile sau că alte investiții realizate în viitor vor avea caracteristici sau rezultate similare. O listă a investițiilor realizate de fondurile gestionate de Andreessen Horowitz (excluzând investițiile pentru care emitentul nu a oferit permisiunea ca a16z să dezvăluie public, precum și investițiile neanunțate în active digitale tranzacționate public) este disponibilă la https://a16z.com/investments /.

Diagramele și graficele furnizate în cadrul sunt doar în scop informativ și nu trebuie să se bazeze pe acestea atunci când se ia vreo decizie de investiție. Performanța trecută nu indică rezultatele viitoare. Conținutul vorbește doar de la data indicată. Orice previziuni, estimări, prognoze, obiective, perspective și/sau opinii exprimate în aceste materiale pot fi modificate fără notificare și pot diferi sau pot fi contrare opiniilor exprimate de alții. Vă rugăm să consultați https://a16z.com/disclosures pentru informații suplimentare importante.