Proiectarea unei proteine este un pic ca a face un dulap. Primul pas este construirea coloanei vertebrale care ține împreună proteina. Dar apoi vine partea grea: să știi unde să instalezi balamalele pe schelă – adică să găsești cele mai bune „puncte fierbinți” – pentru a le pune pe uși, rafturi și alte accesorii care, în cele din urmă, fac dulapul complet funcțional.
Într-un fel, proteinele au, de asemenea, puncte fierbinți încorporate în structurile lor. Fidele numelui lor, „situri funcționale”, aceste colțuri și colțuri intrigante formează docuri complicate de care să se apuce alte proteine sau medicamente. Siturile sunt esențiale pentru efectuarea majorității proceselor noastre biologice de bază. Ele sunt, de asemenea, o mină de aur masivă pentru proiectarea de noi tratamente și medicamente medicale.
Problema? Site-urile funcționale sunt greu de cartografiat. Oamenii de știință au trebuit în mod tradițional să modifice zonele suspecte ale unei proteine, una câte una - comutând un aminoacid la altul - pentru a identifica puncte precise de legare. Ca un detectiv care examinează sute de suspecți, dintre care ar putea fi mulți, este extrem de obositor.
A nou studiu in Ştiinţă a răsturnat întreaga carte de jocuri. Condusă de Dr. David Baker de la Universitatea din Washington, o echipă a folosit „imaginația” AI pentru a crea o multitudine de site-uri funcționale de la zero. Este „creativitatea” a minții unei mașini în cea mai bună formă – un algoritm de învățare profundă care prezice zona generală a locului funcțional al unei proteine, dar apoi sculptează în continuare structura.
Ca verificare a realității, echipa a folosit noul software pentru a genera medicamente care luptă împotriva cancerului și a proiecta vaccinuri împotriva virușilor obișnuiți, chiar dacă uneori mortali. Într-un caz, mintea digitală a venit cu o soluție care, atunci când a fost testată în celule izolate, a fost o potrivire perfectă pentru un anticorp existent împotriva unui virus comun. Cu alte cuvinte, algoritmul a „imaginat” un punct fierbinte dintr-o proteină virală, făcând-o vulnerabilă ca țintă pentru a concepe noi tratamente.
Algoritmul este prima incursiune a învățării profunde în construirea proteinelor în jurul funcțiilor lor, deschizând o ușă către tratamente care înainte erau de neimaginat. Dar software-ul nu se limitează la punctele fierbinți de proteine naturale. „Proteinele pe care le găsim în natură sunt molecule uimitoare, dar proteinele concepute pot face mult mai mult”, a spus Baker într-un comunicat de presă. Algoritmul „face lucruri de care niciunul dintre noi nu credea că ar fi capabil”.
Punctul fierbinte al proteinelor
Echipa lui Baker nu este străină să prezică proteinele cu minți artificiale. Cu câțiva ani în urmă, ei au zguduit domeniul biologiei structurale prin lansarea Rosetta, un software care poate prezice structura 3D a unei proteine doar pe baza secvenței sale de aminoacizi. Ei au cartografiat în continuare complexele de proteine și au proiectat „șurubelnițe” de proteine de la zero pentru a îndepărta interacțiunile nedorite cu proteine. La sfârșitul anului trecut, au lansat un rețea de învățare profundă denumit trRosetta, un „arhitect” AI care generalizează modul în care șirurile de aminoacizi se aranjează în structuri complicate la scară nanometrică.
Să ne întoarcem.
Este ușor să ne imaginăm proteinele ca pe aripa de pui cu carne și plină de carne din care mușc în timp ce scriu această propoziție. Dar la nivel molecular, sunt mult mai elegante. Imaginați-vă mai multe blocuri Lego - aminoacizi - ținute împreună de o sfoară. Acum răsuciți-l, răsucind lanțul până când niște blocuri se prinde unul de celălalt. Aceasta formează o structură delicată care seamănă adesea cu o spirală sau cu cearșafuri șifonate. În unele proteine, aceste blocuri de construcție se adună în continuare în complexe - de exemplu, creând un canal care trece prin membrana de protecție a celulei ca o autostradă interstatală patrulată.
Proteinele alimentează fiecare proces biologic, adesea printr-o cascadă de interacțiuni cu alte proteine sau medicamente, care, în funcție de partener, pot declanșa consecințe complet diferite: ar trebui o celulă să trăiască sau să moară? Atacați un potențial invadator sau renunțați? Cu alte cuvinte, proteinele sunt elementele de bază ale vieții, iar analizarea structurii lor este modul în care putem pătrunde în viață.
Iată chestia: nu toate părțile unei proteine sunt create egale. Dacă o proteină este un corp uman, locurile funcționale sunt „mâinile” sale – unde se apucă de altă proteină sau medicament, provoacă reacții enzimatice sau luptă împotriva agenților patogeni invadatori. Încorporate direct în structura proteinei, aceste site-uri sunt greu de fixat și chiar mai greu de recreat.
Noul studiu a abordat problema cu o versiune a lui Rosetta: cu unele cunoștințe anterioare, este posibil ca un computer să creeze un lanț de aminoacizi care se pliază în mod natural într-un loc funcțional?
Visătorul și realistul
Problema poate părea exotică, dar există un exemplu anterior — într-un domeniu diferit. Folosind o rețea neuronală, OpenAI a creat o gamă largă de imagini numai din subtitrările textului. Un spin-off al generatorului de text AI rockstar GPT-3, algoritmul DALL·E a generat imagini fantastice, dar cu aspect realist, bazate pe mesaje simple de text prin detectarea modelelor din antrenamentul său. „Este nevoie de cele mai adânci și mai întunecate adâncituri ale imaginației tale și le transformă în ceva care este ciudat de pertinent.” a spus Dr. Hany Farid de la UC Berkeley după lansarea inițială a instrumentului.
Construirea unui sit funcțional al proteinei este similară. Aici, aminoacizii sunt literele, iar locul funcțional al proteinei este imaginea. „Ideea este aceeași: rețelele neuronale pot fi antrenate să vadă tipare în date. Odată antrenat, îi puteți da un prompt și puteți vedea dacă poate genera o soluție elegantă”, a spus dr. Joseph Watson, autorul principal al noii lucrări. Mai degrabă decât să scrie un roman, algoritmul ar putea ajuta la rescrierea vieții.
Echipa a început cu o creație anterioară, trRosetta. Este o rețea neuronală concepută inițial pentru a crea noi proteine bazate pe secvențe de aminoacizi, în timp ce le poate prezice structura – unele atât de străine de cele naturale, încât echipa a numit funcționarea interioară a învățării profunde „halucinație”. Algoritmul părea perfect: putea să prezică atât secvența de aminoacizi a unei proteine, cât și structura acesteia.
Sughitul? Nu prea a funcționat. În contrast, OG de predicție a structurii proteinelor, RoseTTAFold, a jucat ca un campion. Puterea algoritmului vine din designul său: modelarea fiecărui aminoacid la scară nanometrică, oferind coordonate fiecărui atom. La fel ca fixarea unui site geografic folosind Hărți Google, aceasta oferă un nivel de adevăr de bază pentru o structură pe care o AI o poate scăpa în continuare – un fel de „halucinație restrânsă”.
Traducere? RoseTTAFold poate prezice o structură funcțională – specifică problemei în cauză – și poate veni cu o schiță brută ca design final.
Apoi a urmat un alt truc inteligent, numit „inpainting”. Aici, echipa a ascuns părți ale secvenței sau structurii proteinei. Software-ul a trebuit să învețe cum să descifreze informații din ceea ce este, în esență, o interceptare radio zgomotoasă, unde puteți auzi doar primele câteva cuvinte, dar încercați să înțelegeți semnificația acesteia completând spațiile libere. RoseTTAFold a abordat „problema recuperării informațiilor lipsă” cu plăcere, completând automat atât secvențele de aminoacizi, cât și structurile pentru a construi o anumită regiune funcțională cu fidelitate ridicată.
RoseTTAFold poate aborda problemele de construire a secvențelor de aminoacizi și de a genera o coloană vertebrală pentru site în același timp. Este ca și cum ai pune cuvinte pe hârtie: scriitorul se asigură că fiecare literă este în locul potrivit, verificând totodată dacă gramatica și sensul au sens.
Întrebarea naturii realității
Punând la încercare noua lor creație, echipa a generat mai multe modele de medicamente și vaccinuri care ar putea combate virușii și cancerul sau ar putea ajuta cu problemele de sănătate cu conținut scăzut de fier.
Pentru autorul principal, Dr. Jue Wang, algoritmul a devenit neașteptat de pertinent. În timp ce lucra la proiect, fiul său în vârstă de doi ani a fost internat în unitatea de urgență din cauza unei infecții pulmonare cu RSV (Virusul sincitial respirator) - un virus care prezintă în mod normal simptome asemănătoare răcelii, dar care poate fi mortal la tineri și bătrâni.
La acea vreme, Wang folosea algoritmul pentru a proiecta noi tratamente, care includeau site-uri potențiale pe RSV pentru a testa în continuare vaccinuri și medicamente împotriva. Este o structură relativ bine cartografiată. Software-ul a halucinat modele care au recapitulat două site-uri pentru care vaccinurile se pot lega. Testele care au folosit proteine halucinate, reconstruite în bacterii, au prins rapid anticorpii existenți - un semn că aceștia sunt funcționali și că abordarea învățării profunde funcționează.
Incidentul „m-a făcut să realizez că până și problemele de „test” la care lucram au fost de fapt destul de semnificative”, a spus Wang.
În mai multe teste suplimentare, echipa a proiectat locuri funcționale pentru o enzimă, proteine care leagă proteinele și proteine care se prind de ionii metalici - practic, modul în care absorbiți fierul și alte metale importante.
Deși puternic, există loc de creștere. Metoda deschide ușa către demistificarea proteinelor naturale, dar și potențial proiectarea unora noi pentru biologia sintetică. „Aceste abordări noi sunt foarte puternice, dar există încă mult loc de îmbunătățire”, a spus Baker.
În total, este o altă victorie pentru învățarea profundă și o prezentare captivantă a modului în care AI și biologia se pot sinergiza. „Învățarea profundă a transformat predicția structurii proteinelor în ultimii doi ani, acum suntem în mijlocul unei transformări similare a designului proteinelor”, a spus Baker.
Credit imagine: Ian C. Haydon/Institutul UW pentru Design de Proteine. Noul software de inteligență artificială instruit pe structurile proteinelor poate genera proteine funcționale, inclusiv aceste vaccinuri candidate pentru virusul respirator RSV, în câteva secunde.
