Cancerul de sân triplu negativ (TNBC) este un subtip agresiv asociat cu recurența metastatică precoce și cu rezultate mai proaste pentru pacient. Tumora exprimă markeri moleculari ai tranziției epitelial-mezenchimale, dar cerințele sale în timpul metastazei spontane TNBC in vivo rămâne incomplet înțeleasă.
Oamenii de știință de la Johns Hopkins Medicine au identificat variații moleculare semnificative între celulele canceroase care se agață de o tumoare inițială și cele care se răspândesc pentru a forma tumori la distanță.
Andrew Ewald, Ph.D., profesor Virginia DeAcetis în cercetarea științifică de bază și director, Departamentul de biologie celulară la Școala de Medicină a Universității Johns Hopkins, a spus: „Avem nevoie de mult timp de noi ținte de tratament și opțiuni pentru sânul triplu negativ tipuri de cancer. Aceste tipuri de cancer revin adesea în decurs de trei ani de la diagnosticare, iar tratamentele utilizate pentru alte tipuri de cancer de sân nu funcționează de obicei pentru triplu negativ.”
Oamenii de știință au efectuat studiul pe modele de șoarece și țesuturi umane. Această formă de cancer este deosebit de mortală, deoarece îi lipsesc semnalele moleculare de pe suprafața sa care se leagă de hormonii progesteron și estrogen, precum și proteina Her2-neu care promovează cancerul. Cel mai cancer de san tratamentele de astăzi vizează acești markeri, făcându-i ineficienți pentru cei cu tumori triplu negative.
Oamenii de știință, în acest studiu, au observat cu atenție diferențele moleculare între situsurile inițiale sau primare, triple negative ale cancerului de sân și zonele în care s-a răspândit, sau locurile metastatice, între trei tipuri diferite de celule: modele de șoarece, cancere umane implantate la șoareci și mostre. a țesuturilor atât primare, cât și metastatice prelevate de la opt pacienți.
Folosind tehnici precum masina de învățare, imagistica celulară și analiza biochimică, oamenii de știință au identificat diferențe între modelele de expresie genomică ale cancerelor primare și metastatice.
Ewald a spus, „Veștile proaste din studiul nostru sunt că celulele din situsurile metastatice sunt super optimizate pentru migrare și rezistență la tratament. Vestea bună este că am identificat mai multe proteine numite factori de transcripție de care aceste celule au nevoie pentru a face față provocărilor migrării și prosperării la locurile metastatice. S-ar putea să putem proiecta noi terapii care vizează acești factori de transcripție.”
Oamenii de știință au observat câteva caracteristici distinctive în celulele șoarecilor implantate cu tumori umane triple negative de cancer de sân sau șoarecilor modificați pentru a avea versiunea de șoarece a bolii. Cel mai important, ei au descoperit că invazia celulelor canceroase de sân triple negative către alte țesuturi din altă parte a corpului, celulele obțin două proprietăți celulare: o mișcare mai bună și supraviețuire.
Pentru a realiza acest lucru, celulele canceroase de sân dobândesc proteina scheletului celular vimentin, care îmbunătățește capacitatea așa-numitelor celule mezenchimale de a migra și de a genera noi celule. Celulele mezenchimale sunt un tip de celulă care se găsește în general în oase și măduvă osoasă.
Producția unei proteine numite cadherină oferă beneficii de supraviețuire celulelor canceroase de sân triple negative. Proteina se găsește de obicei în celulele epiteliale care căptușesc canalele și acoperirile organelor și se reînnoiesc frecvent.
Oamenii de știință își clasifică starea celulară ca așa-numitele celule hibride epitelial-mezenchimale (EMT) atunci când celulele canceroase de sân triple negative câștigă astfel de calități de supraviețuire și migratoare.
Cu ajutorul Elana Fertig, Ph.D., director de divizie și director asociat de științe cantitative și co-director al Institutului de convergență de la Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, oamenii de știință au observat cu atenție moleculele implicate în stările hibride de EMT. Ei au urmărit, de asemenea, modelele moleculare ale celulelor individuale în testele celulare care modelează invazia din tumora primară și formarea unei colonii într-un loc metastatic.
Cercetătorii au folosit tehnici de învățare automată pentru a identifica modele în expresia fiecărei celule ARN, o rudă a ADN-ului implicat în sinteza proteinelor. Majoritatea celulelor metastatice, au descoperit cercetătorii, se transformă în starea EMT hibridă, care este mai migratoare și mai rezistentă. Apoi, oamenii de știință au examinat tumori primare și țesuturi de la aceleași locuri metastatice ale pacienților pentru a valida stări similare în probe de la opt pacienți cu malignități triple negative.
La nivel molecular, majoritatea celulelor metastatice produc cinci proteine numite factori de transcripție (Grhl2, Foxc2, Zeb1, Zeb2 și Ovol1) care favorizează producerea de proteine implicate fie în invazia celulelor canceroase, fie în formarea coloniilor.
Ewald a spus, „Diferentele moleculare dintre tumorile metastatice și primare sunt probabil motivul pentru care celulele tumorale metastatice sunt atât de rezistente la tratamentele actuale.”
Oamenii de știință studiază acum modalități de a bloca genele factorilor de transcripție sau proteinele lor rezultate pentru a opri creșterea cancerului metastatic și dacă aceleași modificări moleculare și celulare au loc în alte tipuri de cancer, cum ar fi cele de la colon, glandele suprarenale, stomac și intestinul subțire.
Referința jurnalului:
- Eloise M. Grasset, Matthew Dunworth, et al. Metastaza cancerului de sân triplu negativ implică o dinamică complexă de tranziție epitelial-mezenchimală și necesită vimentină. Stiinta translationala Medicina. DOI: 10.1126/scitranslmed.abn7571
