Ce cauzează Alzheimer? Oamenii de știință regândesc răspunsul.

Este adesea subtil la început. Un telefon pierdut. Un cuvânt uitat. O întâlnire ratată. În momentul în care o persoană intră în cabinetul unui medic, îngrijorată de semnele de uitare sau de cogniție deficitară, schimbările la nivelul creierului său au fost de mult în curs - schimbări pe care încă nu știm cum să le oprim sau să le inversăm. Boala Alzheimer, cea mai frecventă formă de demență, nu are leac.

„Nu poți face mare lucru. Nu există tratamente eficiente. Nu există niciun medicament”, a spus Riddhi Patira, un neurolog comportamental din Pennsylvania, specializat în boli neurodegenerative.

Nu așa ar fi trebuit să decurgă povestea.

Cu trei decenii în urmă, oamenii de știință credeau că au deslușit misterul medical al cauzelor bolii Alzheimer cu o idee cunoscută sub numele de ipoteza cascadei amiloidului. Acesta a acuzat o proteină numită beta-amiloid că formează plăci lipicioase, toxice între neuroni, ucidendu-le și declanșând o serie de evenimente care au făcut ca creierul să dispară.

Ipoteza cascadei amiloide a fost simplă și „seducător de convingătoare”, a spus Scott Mici, directorul Centrului de Cercetare a Bolii Alzheimer de la Universitatea Columbia. Iar ideea de a îndrepta medicamentele către plăcile de amiloid pentru a opri sau a preveni progresia bolii a luat-o cu asalt.

Decenii de muncă și miliarde de dolari au fost destinate finanțării studiilor clinice cu zeci de compuși de medicamente care au vizat plăcile de amiloid. Cu toate acestea, aproape niciunul dintre studii nu a arătat beneficii semnificative pentru pacienții cu boală.

Adică până în septembrie, când giganții farmaceutici Biogen și Eisai a anunțat că, într-un studiu clinic de fază 3, pacienții care au luat medicamentul anti-amiloid lecanemab au prezentat cu 27% mai puțin declin al sănătății lor cognitive decât pacienții care au luat un placebo. Săptămâna trecută, companiile au dezvăluit datele, acum publicate în New England Journal of Medicine, unui public entuziasmat la o întâlnire din San Francisco.

Deoarece boala Alzheimer progresează peste 25 de ani, speranța este că lecanemabul, atunci când este administrat persoanelor cu boala Alzheimer în stadiu incipient, va încetini această progresie, a spus. Paul Aisen, profesor de neurologie la Școala de Medicină Keck a Universității din California de Sud. Prin extinderea stadiilor mai ușoare ale bolii, medicamentul le-ar putea oferi oamenilor mai mulți ani de independență și mai mult timp pentru a-și gestiona finanțele înainte de a fi instituționalizați. „Pentru mine, asta este foarte important”, a spus el.

Unii sunt mai puțin încrezători că rezultatele vor arăta vreo diferență semnificativă. „Nu este nimic diferit [de] ceea ce am văzut în studiile anterioare”, a spus Patira.

„Diferența importantă din punct de vedere clinic probabil nu este acolo”, a spus Eric Larson, profesor de medicină la Universitatea din Washington. Pe scara pe care companiile au folosit-o pentru a testa eficacitatea - calculată din interviuri cu pacientul și îngrijitorii lor privind memoria, judecata și alte funcții cognitive - rezultatele lor au fost semnificative statistic, dar modeste. Iar semnificația statistică, ceea ce înseamnă că rezultatele probabil nu s-au datorat întâmplării, nu echivalează întotdeauna cu semnificația clinică, a spus Larson. Diferența în rata declinului, de exemplu, ar putea fi inobservabilă pentru îngrijitorii.

În plus, rapoartele despre umflarea creierului la unii participanți și două decese - despre care companiile neagă că ar fi cauzate de medicament - au unele îngrijorări cu privire la siguranța medicamentului. Dar medicina Alzheimer este un domeniu obișnuit mai mult cu dezamăgirea decât cu succesul, iar chiar și anunțul lui Roche că un al doilea medicament mult așteptat, gantenerumab, a eșuat în studiile clinice de fază 3, nu a diminuat entuziasmul față de știrile despre lecanemab.

Aceste rezultate înseamnă că ipoteza cascadei amiloide a fost corectă?

Nu neaparat. Le sugerează unor cercetători că, cu mai multă convingere, țintirea amiloidului ar putea duce în continuare la tratamente eficiente. „Sunt încântat”, a spus Rudy Tanzi, un investigator la Spitalul General din Massachusetts. Lecanemab nu oferă un „efect stelar”, a recunoscut el, dar este o „dovadă de concept” care ar putea duce la medicamente mai eficiente sau la o eficacitate mai mare dacă este luată mai devreme.

Mulți cercetători, însă, nu sunt convinși. Pentru ei, dimensiunile mici până la inexistente ale efectului din aceste studii și din cele anterioare sugerează că plăcile de amiloid nu sunt cauza bolii. Amiloidul este „mai mult fum, nu foc... care continuă să facă furie în interiorul neuronilor”, a spus Small.

Nu mort, dar insuficient

Efectele dezamăgitoare ale lecanemabului nu au surprins și nici nu au impresionat Ralph Nixon, director de cercetare la Centrul de Cercetare a Demenței de la Institutul Nathan S. Kline pentru Cercetare Psihiatrică din New York. „Dacă acesta a fost scopul tău, să ajungi în acest punct pentru a pretinde victoria acelei ipoteze, atunci folosești cel mai mic bar la care mă pot gândi”, a spus el.

Nixon a lucrat în tranșeele cercetării bolii Alzheimer încă din primele zile ale ipotezei cascadei amiloidului. Dar el a fost un lider în explorarea unui model alternativ pentru ceea ce cauzează demența bolii - unul dintre multe alte modele posibile care au fost în mare parte ignorate în favoarea explicației amiloidului, în ciuda lipsei sale de rezultate utile, potrivit mulți cercetători.

Un flux de descoperiri recente a arătat clar că alte mecanisme pot fi cel puțin la fel de importante ca și cascada de amiloid ca cauzele bolii Alzheimer. A spune că ipoteza amiloidului este moartă ar fi exagerat-o, a spus Donald Weaver, co-director al Institutului Krembil Brain din Toronto, dar „aș spune că ipoteza amiloidului este insuficientă”.

Noile modele emergente ale bolii sunt mai complexe decât explicația amiloidului și, pentru că încă prind contur, nu este încă clar cum unele dintre ele se pot traduce în cele din urmă în terapii. Dar, pentru că se concentrează pe mecanismele fundamentale care afectează sănătatea celulelor, ceea ce se învață despre ele ar putea într-o zi să aibă roade în noi tratamente pentru o mare varietate de probleme medicale, inclusiv unele efecte cheie ale îmbătrânirii.

Mulți din domeniu, inclusiv unii care încă stau în spatele ipotezei cascadei amiloide, sunt de acord că există o poveste mai complexă care are loc în pliurile creierului. În timp ce aceste idei alternative au fost cândva tăcute și aruncate sub covor, acum domeniul și-a lărgit atenția.

Pe peretele biroului lui Nixon atârnă un set de fotografii microscopice înrămate, imagini din creierul unui pacient cu Alzheimer care au fost surprinse acum aproape 30 de ani în laboratorul său. Nixon arată spre o pată mov voluminoasă din fotografii.

„Am văzut aceleași lucruri pe care le-am văzut recent... în anii 1990”, a spus Nixon. Dar din cauza preconcepțiilor despre plăcile de amiloid, el și colegii săi nu au putut recunoaște bloburile pentru ceea ce erau cu adevărat. Chiar dacă ar fi făcut-o, și dacă ar fi spus cuiva, „am fi fost alungați din câmp atunci”, a spus el. „Am reușit să supraviețuiesc suficient de mult pentru ca acum oamenii să creadă.”

Plăcile suspecte

Oamenii de știință care studiază boala Alzheimer aduc adesea o pasiune profundă în munca lor, nu doar pentru că abordează o povară majoră a sănătății, ci pentru că este una care adesea lovește aproape de casă. Acesta este cu siguranță cazul pentru Kyle Travaglini, un cercetător al bolii Alzheimer la Institutul Allen pentru Știința Creierului din Seattle.

Într-o zi fierbinte de august 2011, când Travaglini își începea primul an la Universitatea din California, Los Angeles, și-a primit bunicii pentru o vizită la facultate. Când era băiat, petrecuse multe ore fericite plimbându-se cu bunica lui în Grădina Prieteniei Japoneze din San Diego, așa că părea corect ca ei să viziteze campusul UCLA împreună.

El și bunicii lui s-au plimbat printre pinii uriași ai universității și prin piețele ei vaste și deschise. S-au uitat la fațadele frumoase din cărămidă și țiglă ale clădirilor construite în stil romanic. Bunicii săi radianți l-au întrebat despre tot ce au trecut. „Ce este această clădire?” ar întreba bunica lui.

Apoi s-ar fi confruntat cu aceeași clădire și s-ar fi întrebat din nou. Și din nou.

„Acel turneu a fost când am început să observ... ceva este într-adevăr în neregulă”, a spus Travaglini. În anii următori, bunica lui dădea adesea vina pe uitarea ei pe seama oboselii. „Nu cred că ea a vrut vreodată să vedem asta”, a spus el. „A fost multă mascare.” În cele din urmă, bunica lui a fost diagnosticată cu boala Alzheimer, la fel cum au fost propria ei mamă și alte zeci de milioane de oameni din întreaga lume.

Bunicul său a rezistat inițial ideii că ar avea boala Alzheimer, așa cum fac adesea soții pacienților, potrivit Patira. Acea negare s-a transformat în cele din urmă în frustrare că nu puteau face nimic, a spus Travaglini.

Bătrânețea nu garantează dezvoltarea bolii Alzheimer, dar este cel mai mare factor de risc. Și pe măsură ce durata medie globală de viață crește, boala Alzheimer rămâne o povară majoră pentru sănătatea publică și unul dintre cele mai mari mistere nerezolvate ale medicinei moderne.

Începând cu afectarea memoriei și declinul cognitiv, boala afectează în cele din urmă comportamentul, vorbirea, orientarea și chiar capacitatea de mișcare a unei persoane. Deoarece creierul uman viu este complex și experimentele pe el sunt în mare măsură imposibile, oamenii de știință trebuie adesea să se bazeze pe modele de rozătoare ale bolii care nu se traduc întotdeauna la oameni. Mai mult decât atât, pacienții cu boala Alzheimer au adesea alte tipuri de demență în același timp, ceea ce face dificilă descifrarea a ceea ce se întâmplă exact în creier.

Deși încă nu știm ce cauzează Alzheimer, cunoștințele noastre despre boală au crescut dramatic din 1898, când Emil Redlich, medic la Clinica a II-a de Psihiatrie a Universității din Viena, a folosit pentru prima dată cuvântul „plăci” pentru a descrie ceea ce el am văzut în creierul a doi pacienți diagnosticați cu „demență senilă”. În 1907, psihiatrul german Alois Alzheimer a descris prezența plăcilor, încâlcirilor și atrofiei vizualizate printr-o tehnică de colorare cu argint în creierul lui Auguste Deter, o femeie care murise la vârsta de 55 de ani din cauza „demenței presenile”. În același an, psihiatrul ceh Oskar Fischer a raportat 12 cazuri de plăci, pe care le-a numit „drusen” după cuvântul german pentru o cavitate într-o rocă cu un interior căptușit cu cristale.

Până în 1912, Fischer identificase zeci de pacienți cu demență cu plăci și le descrise cazurile în detaliu fără precedent. Cu toate acestea, Emil Kraepelin, un fondator al psihiatriei moderne și șeful Alzheimer la o clinică de psihiatrie din München, Germania, a decretat că afecțiunea urma să fie numită „boala Alzheimer”. Fischer și contribuțiile sale s-au pierdut timp de decenii după ce a fost arestat de Gestapo în 1941 și dus la o închisoare politică nazistă, unde a murit.

În următoarele decenii, s-au scurs mai multe cunoștințe despre boală, dar a rămas un domeniu de nișă de interes. Larson își amintește că, atunci când era student la medicină în anii 1970, boala Alzheimer era încă în mare parte ignorată de cercetători - la fel ca și îmbătrânirea în general. S-a acceptat că atunci când ai îmbătrânit, ai încetat să-ți mai amintești lucruri.

„Tratamentele” pentru aceste afecțiuni ale bătrâneții ar putea fi chinuitoare. „Oamenii au fost legați în scaune, iar oamenilor li s-au administrat medicamente care le-au înrăutățit”, a spus Larson. Toată lumea credea că demența este doar o consecință a îmbătrânirii.

Totuși, toate acestea s-au schimbat în anii 1980, când o serie de lucrări au stabilit constatarea critică că creierul pacienților vârstnici cu demență și creierul pacienților mai tineri cu demență presenilă arată la fel. Medicii și cercetătorii și-au dat seama că demența ar putea fi nu doar o consecință a bătrâneții, ci o boală discretă și potențial tratabilă. Apoi, atenția a început să se revarsă. „Câmpul tocmai a izbucnit din plin de zeci de ani”, a spus Larson.

La început, au existat multe teorii vagi, netestabile despre ceea ce ar putea cauza boala Alzheimer, variind de la viruși și expunerea la aluminiu la toxine din mediu și o idee nebuloasă numită „îmbătrânire accelerată”. Un moment de cotitură a venit în 1984, când George Glenner și Caine Wong de la Universitatea din California, San Diego au descoperit că plăcile din boala Alzheimer și plăcile din creierul persoanelor cu sindrom Down (tulburarea cromozomială trisomia 21) erau făcute din aceeași proteină beta-amiloid. Formarea plăcilor de amiloid în sindromul Down a fost determinată genetic, așa că ar putea însemna că același lucru este valabil și pentru boala Alzheimer?

De unde provine acest beta-amiloid nu era clar. Poate că a fost eliberat de neuroni înșiși, sau poate că a venit din altă parte a corpului și s-a infiltrat în creier prin sânge. Dar, dintr-o dată, cercetătorii au avut un suspect probabil de vina pentru neurodegenerarea care a urmat.

Lucrarea lui Glenner și Wong a atras atenția asupra ideii că amiloidul ar putea fi o cauză fundamentală a bolii Alzheimer. Dar a fost nevoie de o descoperire genetică fundamentală John HardyLaboratorul lui de la St. Mary's Hospital Medical School din Londra pentru a electriza comunitatea de cercetare.

Blestemul asupra familiei 23

A început într-o noapte din 1987, când Hardy cerceta o grămadă de scrisori de pe biroul lui. Deoarece el a încercat să descopere mutații genetice care ar putea duce la boala Alzheimer, el și echipa sa au postat o reclamă într-un buletin informativ al Societății Alzheimer, solicitând asistență familiilor în care mai mult de o persoană a dezvoltat boala. Scrisorile sosiseră ca răspuns. Hardy a început să citească din partea de sus a stivei, dar prima scrisoare pe care o primise echipa - cea care a schimbat totul - era în partea de jos.

„Eu... cred că familia mea ar putea fi de folos”, se citi în scrisoarea lui Carol Jennings, o profesoară din Nottingham. Tatăl lui Jennings și câțiva dintre mătușile și unchii ei fuseseră toți diagnosticați cu boala Alzheimer la jumătatea anilor de 50 de ani. Cercetătorii au trimis o asistentă să colecteze mostre de sânge de la Jennings și rudele ei, pe care Hardy i-a anonimizat în munca sa ca Family 23 (pentru că scrisoarea lui Jennings era a 23-a pe care a citit-o). În următorii câțiva ani, au secvențiat genele familiei, căutând o mutație comună care ar putea fi piatra Rosetta pentru înțelegerea afecțiunii.

Pe 20 noiembrie 1990, Hardy și colegii săi au stat în biroul laboratorului lor, ascultându-și colegul Marie-Christine Chartier-Harlin descrie cele mai recente rezultate ale secvențierii ei genetice. „De îndată ce a găsit mutația, am știut ce înseamnă aceasta”, a spus Hardy. Familia Jennings a avut o mutație în gena proteinei precursoare de amiloid (APP), pe care cercetătorii au izolat-o pentru prima dată cu doar câțiva ani înainte. După cum sugerează și numele, APP este molecula pe care enzimele se despart pentru a forma beta-amiloid; mutația a provocat o supraproducție a amiloidului.

Hardy s-a grăbit acasă în acea zi și își amintește că i-a spus soției sale, care își alăpta primul copil în timp ce asculta știrile lui, că ceea ce tocmai descoperiseră „ne va schimba viața”.

Câteva luni mai târziu, în preajma Crăciunului, Hardy și echipa sa au organizat o conferință la clinica de geriatrie dintr-un spital din Nottingham pentru a prezenta descoperirile lor lui Jennings și familiei ei. A fost o soră, își amintește Hardy, care a tot spus: „Să mulțumesc lui Dumnezeu, mi-a fost dor de mine”. Dar pentru Hardy îi era evident, după ce petrecuse puțin timp cu ea, că nu era așa; toți ceilalți din familie știau deja că și ea are boala.

Familia lui Jennings era ușor religioasă, a spus Hardy. Au tot spus că poate au fost aleși să ajute în cercetare. Erau tulburați, dar mândri de ceea ce au contribuit - așa cum ar trebui să fie, a spus Hardy.

În februarie următoare, Hardy și echipa sa și-a publicat rezultatele in Natură, cleing în lume la APP mutația și semnificația ei. Forma de boală Alzheimer pe care o are familia Jennings este rară, afectând doar aproximativ 600 de familii din întreaga lume. Persoanele cu un părinte care poartă mutația au șanse de 50% să o moștenească și să dezvolte afecțiunea - dacă o fac, este aproape sigur că o vor dezvolta înainte de vârsta de 65 de ani.

Nimeni nu știa cât de departe ar putea merge asemănările între tipul de boală Alzheimer moștenită a lui Jenning și forma mult mai comună cu debut tardiv care apare de obicei după vârsta de 65 de ani. Totuși, descoperirea a fost sugestivă.

În anul următor, într-un weekend lung, Hardy și colegul său Gerald Higgins au scris la mașină o perspectivă de reper care a folosit pentru prima dată termenul „ipoteză a cascadei amiloide”. „Am scris ceea ce credeam că este un articol simplu în care spunea, practic, dacă amiloidul cauzează boala în acest caz, poate că amiloidul este cauza în toate cazurile”, a spus Hardy. „Tocmai am tastat-o, am trimis-o către Ştiinţă și l-au luat fără nicio modificare.” Nu a prevăzut cât de popular va deveni: acum a fost citat de peste 10,000 de ori. Acesta și o recenzie anterioară publicată de Dennis Selkoe, cercetător la Harvard Medical School și Brigham and Women's Hospital din Boston, au devenit documente de bază pentru noua ipoteză a cascadei amiloidului.

Privind înapoi la acele zile de început, „M-am gândit că terapiile anti-amiloide ar fi ca un glonț magic”, a spus Hardy. „Cu siguranță nu cred asta acum. Nu cred că cineva crede asta.”

Pungi cu scurgeri de acid

Cercetătorii au început în curând să se concentreze asupra frumuseții și simplității ipotezei cascadei amiloide și a început să apară un obiectiv colectiv de a viza plăcile și de a scăpa de ele ca remediu pentru boala Alzheimer.

La începutul anilor 1990, domeniul a devenit „monolitic în gândirea sa”, a spus Nixon. Dar el și alții nu erau convinși. Ideea că amiloidul a ucis neuronii numai după ce a fost secretat și a format depozite între celule avea mai puțin sens pentru el decât posibilitatea ca amiloidul să se acumuleze în interiorul neuronilor și să-i omoare înainte de a fi eliberat.

Nixon urma firul unei alte teorii la Harvard Medical School. La acea vreme, Harvard avea una dintre primele bănci de creier din țară. Când cineva a murit și și-a donat creierul științei, acesta a fost tăiat în felii și înghețat la minus 80 de grade Celsius pentru examinare ulterioară. „A fost o operațiune uriașă”, a spus Nixon, și una care a făcut din Harvard un centru pentru cercetarea Alzheimer.

Într-o zi, Nixon a pornit un microscop și l-a îndreptat către o felie de creier colorată cu anticorpi împotriva anumitor enzime. Prin lumina microscopului a putut vedea că anticorpii se adunau pe plăci din afara celulelor. A fost extrem de surprinzător: enzimele în cauză au fost de obicei văzute doar în organele numite lizozomi. „Asta ne-a sugerat că lizozomul era anormal și că scăpa aceste enzime”, a spus Nixon.

Biochimistul belgian Christian de Duve, care a descoperit lizozomii în anii 1950, s-a referit uneori la aceștia drept „pungi de sinucidere” deoarece sunt esențiali într-un proces vital (dar la vremea respectivă puțin înțeles) numit autofagie („auto-mâncare”). Lizozomii sunt vezicule membranare care conțin o suspensie acidă de enzime care descompun moleculele învechite, organitele și orice altceva de care celula nu mai are nevoie, inclusiv proteinele și agenții patogeni potențial dăunători. Autofagia este un proces esențial, dar este deosebit de critic pentru neuroni, deoarece, spre deosebire de aproape toate celelalte celule din organism, neuronii maturi nu se divid și nu se înlocuiesc. Ei trebuie să poată supraviețui o viață întreagă.

Au fost părți ale neuronilor adiacenți degenerând și scurgerea enzimelor? Se prăbușeau neuronii complet? Orice s-ar fi întâmplat, a sugerat că plăcile nu erau doar produse ale amiloidului care se acumulează în spațiul dintre neuroni și îi ucide. Ceva s-ar putea să meargă prost în interiorul neuronilor înșiși, poate chiar înainte de a se forma plăcile.

Dar Selkoe și alți colegi de la Harvard nu împărtășeau entuziasmul lui Nixon cu privire la descoperirile lizozomale. Nu au fost ostili ideii și toți au rămas colegiali. Nixon a făcut parte chiar și în comitetul de teză pentru Tanzi, care l-a numit pe APP genă și a fost unul dintre primii care a izolat-o și care devenise un susținător înfocat al ipotezei cascadei amiloidului.

„Toți acești oameni erau prieteni. … Am avut opinii diferite”, a spus Nixon. El își amintește că au fost felicitări pentru munca bine făcută, dar cu o nuanță, a spus el, de „nu credem personal că este la fel de relevant pentru boala Alzheimer ca povestea beta-amiloid. Și, sincer, nu ne pasă.”

Nu sunt alternative permise

Nixon nu a fost singurul care a alimentat alternative la ipoteza cascadei amiloide. Unii cercetători au crezut că răspunsul ar putea sta în încurcăturile tau - mănunchiuri anormale de proteine ​​din interiorul neuronilor care sunt, de asemenea, semne distinctive ale bolii Alzheimer și chiar mai strâns legate de simptomele cognitive decât plăcile de amiloid. Alții au crezut că activitatea imunitară excesivă sau greșită ar putea inflama și dăuna țesutului neural delicat. Alții au început să suspecteze disfuncții în metabolismul colesterolului sau în mitocondriile care alimentează neuronii.

Dar, în ciuda gamei de teorii alternative, până la sfârșitul anilor 1990, ipoteza cascadei de amiloid a fost iubita clară a instituției de cercetare biomedicală. Agențiile de finanțare și companiile farmaceutice au început să investească miliarde în dezvoltarea de tratamente anti-amiloid și studii clinice. Cel puțin în ceea ce privește finanțarea relativă, alternativele au fost bătute sub covor.

Merită să ne gândim de ce. Deși elementele majore ale ipotezei amiloidului erau încă un cifr, cum ar fi de unde provine amiloidul și modul în care a ucis neuronii, ideea a fost în anumite privințe grozav de specifică. A indicat o moleculă; a indicat o genă; a indicat o strategie: scapă de aceste plăci pentru a opri boala. Pentru toți cei disperați să pună capăt mizerii flagelului Alzheimer, acesta a oferit cel puțin un plan de acțiune.

În schimb, alte teorii erau încă relativ lipsite de formă (în mare parte pentru că nu au primit atât de multă atenție). Confruntați cu alegerea fie de a urmări cure bazate pe amiloid, fie de a urmări ceva nebulos, mai mult decât amiloid, comunitățile medicale și farmaceutice au făcut ceea ce părea a fi alegerea rațională.

„A existat un fel de competiție darwiniană de idei despre care vor fi testate”, a spus Hardy, „și ipoteza amiloidului a câștigat”.

Între 2002 și 2012, 48% dintre medicamentele pentru Alzheimer în curs de dezvoltare și 65.6% din studiile clinice s-au concentrat pe beta-amiloid. Doar 9% dintre medicamente au vizat încurcăturile tau, singurele ținte, altele decât amiloid, care au fost considerate cauze potențiale ale bolii. Toate celelalte medicamente candidate au avut ca scop protejarea neuronilor de degenerare pentru a amortiza efectele bolii după ce aceasta a început. Alternative la ipoteza cascadei amiloide nu au fost aproape în imagine.

Dacă ar fi funcționat medicamentele concentrate pe amiloid.

Droguri și speranțe zdrobite

Nu a durat mult până când rezultatele dezamăgitoare au început să apară din studiile de droguri și testele experimentale ale ipotezei amiloidului. În 1999, compania farmaceutică Elan a creat un vaccin menit să antreneze sistemul imunitar să atace proteina amiloidă. Cu toate acestea, compania a oprit studiul în 2002, deoarece unii pacienți care au primit vaccin au dezvoltat o inflamație periculoasă a creierului.

În anii următori, mai multe companii au testat efectele anticorpilor sintetici împotriva amiloidului și au descoperit că aceștia nu au cauzat modificări ale cogniției la pacienții cu Alzheimer care i-au primit. Alte studii cu medicamente au vizat enzimele care scindează beta-amiloid din proteina APP părinte, iar unele au încercat să curețe plăcile existente în creierul pacienților. Niciuna dintre acestea nu a funcționat așa cum s-a sperat.

Până în 2017, 146 de candidați la medicamente pentru tratarea bolii Alzheimer au fost considerați nereușiți. Doar patru medicamente au fost aprobate și au tratat simptomele bolii, nu patologia de bază. Rezultatele au fost atât de dezamăgitoare încât, în 2018, Pfizer s-a retras din cercetarea Alzheimer.

A 2021 revizuiască care a comparat rezultatele a 14 dintre studiile majore au confirmat că reducerea amiloidului extracelular nu a îmbunătățit foarte mult cunoașterea. Au existat, de asemenea, eșecuri în studiile care s-au concentrat pe alte ținte decât amiloid, cum ar fi inflamația și colesterolul, deși au existat mult mai puține studii pentru aceste alternative și, prin urmare, mult mai puține eșecuri.

„A fost atât de trist”, a spus Jessica Young, profesor asociat la Universitatea din Washington. Pe măsură ce trecea prin școală, urmând mai întâi biologia celulară, apoi neurobiologia și, în cele din urmă, în special cercetarea Alzheimer, ea a urmărit cum studiile clinice eșuau după studiile clinice. A fost „descurajant pentru oamenii de știință mai tineri care au vrut cu adevărat să încerce să facă o diferență”, a spus ea. „Cum trecem peste asta? Nu functioneaza."

Totuși, a existat un scurt punct luminos. În 2016, un studiu timpuriu al aducanumab, un medicament dezvoltat de Biogen, a arătat că este promițător pentru reducerea plăcilor de amiloid și încetinirea declinului cognitiv al pacienților cu Alzheimer, au anunțat autorii. raportat în Natură.

Dar în 2019, Biogen și-a închis studiul clinic de fază 3, spunând că aducanumab nu a funcționat. În anul următor, după ce a reanalizat datele și a concluzionat că aducanumab a funcționat într-unul dintre studii, până la urmă - modest, la un subgrup de pacienți - Biogen a cerut aprobarea pentru medicament de la Food and Drug Administration.

FDA a aprobat aducanumab în 2021 din cauza obiecțiilor consilierilor săi științifici, care au susținut că beneficiile sale păreau prea marginale pentru a depăși riscurile sale. Chiar și câțiva cercetători care au fost loiali ipotezei amiloidului au fost înfuriați de decizie. Medicare a decis să nu acopere costul medicamentului, astfel încât singurele persoane care iau aducanumab sunt în studii clinice sau sunt capabile să plătească pentru acesta din buzunar. După trei decenii de cercetări globale centrate în principal pe ipoteza amiloidului, aducanumab este singurul medicament aprobat care vizează neurobiologia de bază pentru a încetini progresia bolii.

„Poți avea cea mai frumoasă ipoteză, dar dacă nu are eficacitate terapeutică, atunci nu merită nimic”, a spus Nixon.

„Încă un experiment”

Desigur, eșecurile studiilor clinice nu înseamnă neapărat că știința pe care se bazează este invalidă. De fapt, susținătorii ipotezei amiloid au susținut adesea că multe dintre terapiile încercate ar fi putut eșua, deoarece pacienții înscriși în studii nu au primit medicamentele anti-amiloid suficient de devreme în progresia bolii lor.

Problema cu această apărare este că, din moment ce nimeni nu știe cu siguranță ce cauzează boala Alzheimer, nu există nicio modalitate de a ști cât de devreme trebuie să fie intervențiile. Factorii de risc pot apărea atunci când ai 50 de ani sau când ai 15 ani. Dacă se întâmplă foarte devreme în viață, sunt ei cauze definitive ale unei afecțiuni care apare zeci de ani mai târziu? Și cât de util poate fi un potențial tratament dacă trebuie prescris atât de devreme?

„Ipoteza amiloidului a evoluat de-a lungul timpului, astfel încât de fiecare dată când există un nou set de descoperiri care pune sub semnul întrebării un anumit aspect al acesteia, se transformă într-o ipoteză diferită”, a spus Nixon. Dar premisa fundamentală, că plăcile de amiloid extracelulare sunt declanșatorul tuturor celorlalte patologii, a rămas aceeași.

Pentru Small, un cercetător care lucrează la teorii alternative, câțiva dintre susținătorii cascadei amiloide care continuă să-și țină respirația pentru rezultate încurajatoare „au trecut de la a fi oameni de știință lipsiți de pasiune la a fi puțin mai ideologici și religioși”, a spus el. „Ei sunt într-un fel de lume care se împlinește pe sine în care întotdeauna „încă un experiment”. Nu are sens științific.”

Mai mult, Small observă că, în timp ce studiile de droguri se zdruncinau, noi descoperiri științifice au făcut găuri și în ipoteza fundamentală. Studiile de neuroimagistică, de exemplu, au confirmat descoperirile anterioare ale autopsiei că unele persoane care au murit cu depozite extinse de amiloid în creier nu au suferit niciodată de demență sau alte probleme cognitive.

Eșecurile conferă, de asemenea, mai multă semnificație unei „nepotriviri anatomice” pe care Alzheimer notat cu mai mult de o sută de ani în urmă: cele două regiuni ale creierului unde începe patologia neuronală a bolii Alzheimer - hipocampul și cortexul entorinal din apropiere - prezintă în general cea mai mică acumulare de plăci de amiloid. În schimb, plăcile de amiloid se depun mai întâi în cortexul frontal, care se implică în stadiile ulterioare ale bolii și nu prezintă o mulțime de moarte celulară, a spus Small. Decenii pot trece între prima apariție a depozitelor de amiloid și tau și moartea neuronală și declinul cognitiv observat în boală - ceea ce ridică întrebări cu privire la legătura cauzală dintre ele.

Ipoteza a luat o altă lovitură în iulie anul trecut când un articol bombă in Ştiinţă a dezvăluit că datele în influente 2006 Natură hârtie Legătura dintre plăcile de amiloid și simptomele cognitive ale bolii Alzheimer ar fi putut fi fabricată. Legătura susținută de lucrare a convins mulți cercetători să continue să urmărească teoriile amiloidei la acea vreme. Pentru mulți dintre ei, noua expunere a creat o „mare adâncime” în teoria amiloidului, a spus Patira.

Aisen recunoaște că știința ar trebui să încurajeze cercetătorii să adopte abordări diferite. „Dar, desigur, în medicina academică și în știința comercială, toată lumea are o mulțime de calare pe rezultat”, a spus el. „Carierele depind de răspuns.”

Și au fost multe călări pe ipoteza amiloidului. Este nevoie în medie de mai mult de un deceniu și 5.7 miliarde de dolari pentru a dezvolta un singur medicament pentru boala Alzheimer. „Companiile farmaceutice nu se sfiesc să spună că au investit multe miliarde de dolari în asta”, a spus Nixon.

Poate din cauza acelor angajamente grele și a blocării aproape pe care ipoteza amiloidului a avut-o asupra atenției publice, unii cercetători s-au confruntat cu presiuni să o accepte chiar și după ce istoricul său nereușit a fost clar.

Când Travaglini era student absolvent în primul an la Universitatea Stanford în 2015, a fost atras de cercetarea Alzheimer ca accent pentru teza sa de doctorat. S-a părut o alegere firească: bunica lui fusese diagnosticată oficial cu boală, iar el petrecuse deja zeci de ore căutând literatura medicală pentru informații care ar putea-o ajuta. A căutat sfatul a doi profesori care predau un curs de biologie celulară pe care îl urma.

„Ei au spus: „Nu vă concentrați nici măcar pe proiectul de clasă pe asta”, a spus Travaglini. L-au asigurat că boala Alzheimer era practic deja rezolvată. „Va fi amiloid”, își amintește el că au spus. „Vor fi medicamente anti-amiloid care vor funcționa în următorii doi sau trei ani. Nu vă faceți griji."

Travaglini s-a dus apoi la un al treilea profesor care i-a spus, de asemenea, să se ferească de Alzheimer, nu pentru că urma să fie rezolvată, ci pentru că „este prea complicat”. În schimb, abordați boala Parkinson, profesorul a spus: Oamenii de știință aveau o înțelegere mult mai bună a acestei boli și era o problemă mult mai simplă.

Travaglini și-a abandonat planurile de a lucra la boala Alzheimer și, în schimb, și-a făcut teza despre cartografierea plămânilor.

Cercetătorii care erau deja implicați în abordări non-amiloide ale bolii Alzheimer spun că s-au confruntat cu o mulțime de rezistență. Au fost mulți oameni care „au suferit sub jugul poporului amiloid”, a spus Small. Nu au putut obține granturi sau finanțare – și, în general, au fost descurajați să urmărească teoriile pe care și-au dorit cu adevărat să le urmeze.

„A fost frustrant să încerc să scot diferite povești acolo”, a spus Weaver. A fost „o luptă dificilă” pentru a obține finanțare pentru munca lui non-amiloid.

Cand George Perry, profesor la Universitatea din Texas, San Antonio, și-a prezentat teoriile conform cărora amiloidul provine din interiorul neuronilor, „toată lumea l-a urât”, a spus el. „Am întrerupt lucrarea pentru că nu am putut obține finanțare pentru aceasta.”

„Nu există o mare conspirație sau nimic” care să interzică abordările alternative, a spus Rick Livesey, profesor de biologie a celulelor stem la University College London. Dar el observă că „există unele probleme în jurul inovației în cercetarea demenței”.

În 2016, Christian Behl, profesor de biochimie la Centrul Medical Universitar al Universității Johannes Gutenberg din Mainz din Germania, a făcut pasul îndrăzneț de a organiza o întâlnire numită „Dincolo de amiloid”, o discuție deschisă despre idei noi despre cauzele bolii Alzheimer. „Personal am primit destule critici de la diferiți colegi din câmpurile amiloide, cărora nu le-a plăcut ideea de a face o astfel de întâlnire”, a spus el.

Endozomi măriți

În ciuda obstacolelor, unele cercetări în cascadă non-amiloid au făcut progrese importante la începutul anilor 2000. În special, o descoperire critică la începutul mileniului a revigorat interesul pentru explicația lizozomală.

Anne Cataldo, un bursier postdoctoral în laboratorul lui Nixon, studia proprietățile organelelor numite endozomi din creierul donat de la Harvard. Endozomii sunt o rețea foarte dinamică de vezicule care stau sub membrana celulară și ajută lizozomii. Sarcina lor este să ia proteine ​​și alte materiale din exteriorul celulei, să le sorteze și să le trimită acolo unde trebuie să meargă - uneori la lizozomi pentru autofagie. (Gândiți-vă la endozomi ca la versiunea unei celule a FedEx, a spus Young.)

Cataldo a observat că în creierul pacienților cu Alzheimer, endozomii din neuroni erau anormal de mari, ca și cum endozomii s-ar lupta să proceseze proteinele pe care le preluau. Dacă moleculele programate pentru distrugere nu sunt etichetate, reciclate sau expediate corespunzător, acea întrerupere a căii endozomal-lizozomale poate declanșa o cascadă de probleme atât în ​​interiorul, cât și în exteriorul celulelor. (Imaginați-vă pachetele nesortate, nelivrate care se adună în flota de camioane FedEx.)

Mărirea endozomului ar fi putut părea doar o consecință a patologiei creierului în creștere, cu excepția a două puncte importante: nu s-a întâmplat în creierul persoanelor cu alte boli neurodegenerative pe care le-au examinat, ci doar în Alzheimer. Și mărirea a început să aibă loc înainte ca plăcile de amiloid să fie depuse.

„Descoperirea a fost foarte esențială”, a spus Nixon.

Mai mult, Cataldo a arătat că endozomii au fost măriți la persoanele care nu aveau încă simptome de Alzheimer, dar care aveau o mutație, APOE4, care a afectat modul în care corpul lor gestionează colesterolul. APOE4 este cel mai semnificativ factor de risc genetic găsit vreodată pentru boala Alzheimer cu debut tardiv. (Este mutația pe care actorul Chris Hemsworth, celebru ca supereroul de film Thor, a aflat recent că o poartă.) Oamenii care au o copie a lui. APOE4 au un risc crescut de două până la trei ori de a dezvolta Alzheimer; oameni ca Hemsworth care au două copii au un risc crescut de opt până la doisprezece ori.

Cataldo, Nixon și colegii lor au publicat concluziile lor în 2000. De atunci, dovezile au implicat perturbări lizozomiale în probleme, de la boli neurodegenerative până la „boli de depozitare lizozomale”, în care moleculele toxice se adună în lizozomi în loc să se descompună. S-a descoperit, de asemenea, că atunci când APP este scindată pentru a produce beta-amiloid în neuroni, se întâmplă în interiorul endozomilor acestora. Și studiile au arătat că sistemul endozomal-lizozomal începe în mod obișnuit să încetinească și să funcționeze defectuos în celulele îmbătrânite - un fapt care a transformat aceste organite în subiecte fierbinți pentru cercetarea longevității.

Cataldo a murit în 2009, iar lucrările la endozomi în laboratorul lui Nixon și cu colaboratorii săi au încetat. Dar Small și echipa sa erau până la genunchi în acest domeniu de cercetare la acea vreme. În 2005, ei au găsit dovezi că, în anumiți endozomi, un complex de proteine ​​cunoscut sub numele de retromer ar putea să funcționeze defectuos în boala Alzheimer și să declanșeze blocaje endozomale care provoacă acumularea amiloidului în neuroni.

Puterea de convingere a geneticii

Așa cum experimentele de genetică din laboratorul lui Hardy și altele au ajutat pentru prima dată la propulsarea ipotezei cascadei amiloide la proeminență, genetica a făcut ceva similar pentru ipotezele alternative în ultimii 15 ani. „Genetica este cu siguranță văzută ca punct de ancorare pentru ca oamenii să încerce să dea sens lucrurilor”, a spus Livesey.

Începând din 2007, studiile statistice masive ale genomului au identificat zeci de noi riscuri genetice pentru boala Alzheimer. Aceste gene au fost în general mult mai slabe în efectele lor decât APOE4, dar toate au crescut probabilitatea ca cineva să dezvolte Alzheimer. De asemenea, au conectat direct formele cu debut tardiv ale bolii cu mai multe căi biochimice din celule, inclusiv sistemul imunitar, metabolismul colesterolului și sistemul endozomal-lizozomal. Multe dintre aceste gene au fost, de asemenea, printre primele care au devenit active în boala Alzheimer. Aceste descoperiri au fost atunci când alții au început să creadă că „acesta este semnificativ”, a spus Nixon.

Ipoteza endozomal-lizozomală nu numai că devenea din ce în ce mai concretă; părea din ce în ce mai probabil să fie o piesă esențială a puzzle-ului Alzheimer.

Susținătorii ipotezei cascadei amiloide, totuși, mai cred că genetica este de partea lor. Singurele trei gene despre care se știe că cauzează în mod direct boala Alzheimer, în loc să mărească doar riscul pentru aceasta, sunt pentru proteinele APP (dezastrul familiei Jennings), presenilina 1 și presenilina 2 - iar mutațiile în toate trei cauzează acumulari de amiloid. .

„Oricine se uită la asta și spune că amiloidul nu este cauzal, fie își ascunde capul în pământ, fie este necinstit”, a spus Tanzi. „Genetica te va elibera.”

Dar studiile au sugerat, de asemenea, că acele gene ar putea fi implicate în moduri care nu depind de ipoteza amiloidului. De exemplu, în 2010, Nixon și echipa sa raportate că mutațiile în presenilină 1 au perturbat funcția lizozomală. Dovezile au sugerat, de asemenea, că toate cele trei gene cauzale sunt implicate în umflarea endozomilor.

Dezbaterile despre ceea ce înseamnă descoperirile sunt încă aprige, dar mulți cercetători din domeniul Alzheimer simt un bubuit sub picioarele lor, pe măsură ce domeniul se îndreaptă către ideea că „amiloidul nu este lipsit de importanță, dar nu este singurul lucru”, a spus Nixon. „Acum există un număr suficient de oameni [la bord] încât cred că mesajul este: „Fă-ți treaba acum.””

Flori de demență

Pe biroul lui Nixon se află o copie a numărului din iunie din Nature Neuroscience, iar lângă ea o cană care are tipărită coperta problemei, oferită lui de autorul principal al studiului.

În coperta acestei probleme, Nixon și echipa sa au raportat una dintre cele mai puternice dovezi de până acum că versiunea simplă a ipotezei amiloidului este greșită și că ceva mai adânc în neuroni funcționează fundamental defectuos. Dacă descoperirile lor la șoareci și o mână de țesuturi umane sunt valabile în studiile ulterioare, acestea ar putea schimba în mod critic înțelegerea noastră cu privire la originile bolii Alzheimer.

Folosind o nouă sondă, au marcat fluorescent lizozomii implicați în autofagie la șoareci care au fost induși genetic să dezvolte boala Alzheimer. Sonda a permis cercetătorilor să urmărească progresul bolii la șoarecii vii sub un microscop confocal gigant. Prima dintre micrografiile rezultate a fost „cea mai spectaculoasă imagine pe care am colectat-o ​​vreodată”, a spus Nixon. „A fost atât de în afara tărâmului a tot ceea ce văzusem.” A arătat structuri din creier care arată ca niște flori.

Aceste „flori” s-au dovedit a fi neuroni bombați cu acumulări toxice de proteine ​​și molecule. După un concurs între membrii echipei, echipa a decis să numească acești neuroni „PANTHOS”, din cuvântul grecesc antic pentru floare (ánthos) cu un „p” adăugat pentru otravă.

Lucrări ulterioare au dezvăluit că neuronii PANTHOS au fost produse ale autofagiei greșite. În mod normal, în autofagie, lizozomii foarte acizi care poartă enzime digestive fuzionează cu veziculele care transportă deșeuri. Fuziunea are ca rezultat o structură cunoscută sub numele de autolizozom, în care deșeurile sunt digerate și apoi reciclate în celulă. La șoarecii cu Alzheimer, totuși, autolizozomii se umflau cu acumulări de beta-amiloid și alte proteine ​​reziduale. Lizozomii și autolizomii nu erau suficient de acizi pentru ca enzimele să digere deșeurile.

Neuronii au continuat să producă din ce în ce mai mulți autolizozomi, fiecare dintre care a crescut din ce în ce mai mare. Curând, au început să pătrundă în membrana celulară, împingând-o spre exterior pentru a forma „petalele” formelor de flori pe care Nixon le văzuse. Autolizozomii ingurgitati s-au acumulat si in centrul neuronului, fuzionand cu organelele de acolo si formand gramezi de fibrile de amiloid care au inceput sa arate ca niste placi.

În cele din urmă, autolizozomii au izbucnit și și-au eliberat enzimele toxice, dăunând și ucigând încet celula. Conținutul celulei moarte s-a scurs apoi în spațiul înconjurător - și a început să otrăvească celulele din apropiere, care, la rândul lor, au devenit și neuroni PANTHOS înainte de a exploda. Microglia, celule care fac parte din sistemul imunitar al creierului, au intervenit pentru a curăța mizeria, dar în acest proces au început să deterioreze și neuronii din apropiere.

Nixon și colegii săi au realizat și altceva: cu metodele tradiționale de colorare și imagistică, masele de proteine ​​care se acumulează în autolizozomii din interiorul neuronilor PANTHOS ar fi arăta exact ca plăcile clasice de amiloid în afara celulelor. Plăcile de amiloid extracelulare nu ucideau celulele - pentru că celulele erau deja moarte.

Descoperirea lor a implicat că terapiile anti-amiloide ar fi zadarnice. „Este ca și cum ai încerca să vindeci o boală la cineva care este îngropat în cimitir”, a spus Nixon. „Înlăturarea plăcii înseamnă îndepărtarea pietrei funerare.”

Deoarece descoperirile lor inițiale au fost la șoareci, echipa a căutat neuroni PANTHOS similari în mostre umane. Știind ce să caute, le-au găsit ușor. Stând la comenzile microscopului confocal care umplea jumătate dintr-o cameră întunecată și prăfuită din laboratorul lui Nixon, cercetătorul Philip Stavrides a comutat câmpul de focalizare în sus și în jos peste unul dintre mostrele de creier uman Alzheimer. Ecranul microscopului a umplut exploziile strălucitoare de verde, roșu și albastru ale „florilor” otrăvitoare.

„Este într-adevăr o lucrare foarte interesantă și cu un pas mai aproape de cauză”, a spus Charlotte Teunissen, profesor de neurochimie la Centrele Medicale ale Universității din Amsterdam. Înțelegerea mecanismelor de perturbare timpurie a bolii Alzheimer ar putea ajuta nu numai la dezvoltarea medicamentelor, ci și la identificarea biomarkerilor, a adăugat ea. Lucrarea „a fost excepțională”, a spus Perry.

Oamenii au dezbătut mult timp ce formă de amiloid este cea mai toxică și unde provoacă cele mai multe daune, iar acest studiu a oferit dovezi ample că amiloidul intracelular poate juca un rol important în boală, a spus Aisen. Ceea ce ar putea fi interesant acum, a spus el, ar fi ca neuropatologii să verifice cât de frecvent și de extins apar aceste anomalii în creierul Alzheimer. Pentru cercetarea terapiei medicamentoase, el crede că există acum „un motiv cu atât mai mult pentru a continua explorarea moleculelor mici care pot pătrunde în celulă și pot inhiba efectiv enzimele care generează beta-amiloid”.

De când lucrarea PANTHOS a fost publicată, Nixon și echipa sa au descoperit de ce lizozomii la pacienții cu Alzheimer nu se acidifică în mod corespunzător. Când APP este digerat în endozom, unul dintre produșii secundari este beta-amiloid, dar altul este o proteină numită beta-CTF. Prea multă beta-CTF inhibă sistemul de acidificare al lizozomului. Beta-CTF ar putea fi, prin urmare, o altă țintă potențială importantă pentru dezvoltarea de medicamente care a fost în general ignorată, a spus Nixon.

Toate părțile elefantului

La o săptămână după ce a publicat lucrarea PANTHOS, Nixon și alți câțiva cercetători au primit Premiul Oskar Fischer, un premiu acordat la Universitatea din Texas, San Antonio pentru idei noi care privesc dincolo de teoriile predominante ale bolii Alzheimer.

Premiul a fost inițial destinat să fie pentru singura persoană care a venit cu cea mai cuprinzătoare explicație a cauzelor bolii Alzheimer. Dar fondatorii l-au împărțit în cele din urmă în mai multe premii „pentru că este imposibil să captezi fiecare aspect diferit” al unei boli atât de complexe, a spus Nixon.

Nixon a câștigat pentru descrierea problemelor legate de capacitatea endozomilor de a trafica proteinele și a lizozomilor de a elimina proteinele. Alții au câștigat pentru munca lor privind anomaliile în metabolismul colesterolului, mitocondriile, celulele stem neuronale și identitățile neuronilor.

Secvența ipotetică a evenimentelor din patologie este tulbure; se pot aduce diverse argumente pentru ceea ce vine primul, al doilea sau al treilea. Dar toate căile disfuncționale - care implică endozomii și lizozomii, sistemul imunitar, metabolismul colesterolului, mitocondriile, celulele stem neuronale și restul - ar putea fi piese împletite dintr-un singur puzzle gigantic.

„În mintea mea, toți pot fi integrati într-o singură entitate, pe care o numesc elefantul”, a spus Nixon. Disfuncțiile endozomal-lizozomale, de exemplu, ar putea influența cu ușurință toate celelalte căi și pot trimite perturbări în celulele individuale și în creier. Dar dacă disfuncțiile sunt împletite, s-ar putea să nu existe un singur declanșator definitiv pentru boala Alzheimer.

Alți cercetători încep, de asemenea, să vadă boala Alzheimer mai puțin ca pe o singură tulburare discretă decât ca pe un sortiment de procese care merg prost împreună. Dacă este adevărat, tratamentele care vizează doar o proteină din această cascadă, cum ar fi amiloidul, ar putea să nu aibă un beneficiu terapeutic prea mare. Dar un cocktail de droguri – să zicem, unul care vizează picioarele elefantului, unul care vizează coada acestuia și unul care îi vizează trunchiul – ar putea fi suficient pentru a doborî animalul.

Cu toate acestea, prea mulți oameni insistă să arunce dezbaterea asupra cauzei Alzheimer ca o problemă, a spus Nixon. Ei îl mustră, argumentând că convingerile sale despre importanța mecanismului endozomal-lizozomal trebuie să însemne că el nu crede că beta-amiloid are vreun rol în boală. „Este ca și cum nu poți ține două idei relevante în juxtapunere”, a spus el.

În boala Alzheimer, beta-amiloid poate fi un ucigaș, dar ar putea exista o serie de proteine ​​toxice care se acumulează care sunt la fel de importante în uciderea celulei, a spus el. Beta-amiloid este ca o coajă de banană într-un coș de gunoi. „Există o mulțime de alte gunoaie care ar putea fi chiar mai dezgustătoare decât coaja de banană”, a spus Nixon.

Small este de acord că ar fi cel mai logic ca ipoteza endozomal-lizozomală, ipoteza neuroinflamației și ipoteza cascadei amiloide să se combine la un moment dat într-o teorie mai mare. — Poți să-l razi pe Occam, spuse el.

Implicațiile adoptării acestei perspective mai largi ar putea ajunge dincolo de domeniul Alzheimer. Indiciile culese din boala Alzheimer ne-ar putea ajuta să înțelegem alte tulburări neurodegenerative, cum ar fi boala Parkinson și scleroza laterală amiotrofică (ALS sau boala Lou Gehrig) și îmbătrânirea. S-ar putea aplica și invers: Weaver citește adesea și literatura despre SLA și Parkinson, în speranța că cunoștințele lor „se vor întoarce în lumea noastră”, a spus el.

Droguri noi, teorii noi

Entuziasmul pentru explicații dincolo de ipoteza cascadei amiloide nu înseamnă că oamenii și-au pierdut interesul pentru medicamentele anti-amiloide testate acum. Aisen și mulți alți cercetători sunt încă optimiști că ne putem baza pe succesul moderat al lecanemab. Chiar dacă medicamentele abordează doar o parte din ceea ce este în neregulă în boala Alzheimer, orice îmbunătățire ar putea fi un colac de salvare pentru pacienți.

„Pacienții au nevoie de ceva”, a spus Weaver. „Și sper cu adevărat că una dintre aceste [idei] se va dovedi a fi corectă.”

După atâția ani de eșecuri ale medicamentelor, rezultatele lecanemab au fost o veste binevenită pentru Hardy. A zburat de la Londra la San Francisco, astfel încât să poată fi prezent când rezultatele au fost prezentate la sfârșitul lunii noiembrie la conferința Clinical Trials on Alzheimer's Disease. Ar fi putut să urmărească rezultatele de acasă online, dar a vrut să fie parte din entuziasm și „să audă ce cred alții despre rezultate”.

Chiar dacă Hardy a contribuit la lansarea ipotezei cascadei amiloide cu zeci de ani în urmă și încă crede în puterea acesteia, el a fost întotdeauna extrem de receptiv la ideile în evoluție.

În 2013, Hardy și echipa sa au descoperit că mutațiile unei gene implicate în sistemul imunitar ar putea crește riscul de a dezvolta boala Alzheimer cu debut tardiv. De atunci, el și-a mutat concentrarea laboratorului său spre studierea microgliei. El bănuiește că depozitele de amiloid ar putea activa microglia direct pentru a provoca inflamații dăunătoare.

Pentru mulți cercetători, sistemul imunitar oferă o explicație atrăgătoare de flexibilă pentru boala Alzheimer, una care se potrivește atât cu ipoteza amiloidului, cât și cu alte idei. Un raport în numărul din iulie 2020 al Lancet a enumerat varietatea de factori de risc cunoscuți pentru demență, variind de la poluarea aerului până la traumatisme craniene repetitive până la infecții sistemice. „Vreau să spun, continuă și mai departe”, a spus Weaver. „Sunt diferiți ca ziua și noaptea.”

Firul care le leagă, a continuat el, este sistemul imunitar. Dacă vă loviți în cap și deteriorați țesuturile, sistemul imunitar intervine pentru a curăța mizeria; dacă te infectezi cu un virus, sistemul tău imunitar se trezește pentru a-l lupta; poluarea aerului activează sistemul imunitar și provoacă inflamații. Studiile au arătat că chiar și izolarea socială poate duce la inflamarea creierului, iar depresia este un factor de risc cunoscut pentru demență, a spus Weaver.

Sistemul imunitar este, de asemenea, strâns legat de sistemul lizozomal. „Modul în care celulele folosesc calea lizozomală pentru a internaliza, degrada sau recicla proteinele este esențial pentru modul în care poate apărea un răspuns neuroimun”, a spus Young.

Dar rețeaua endozomal-lizozomală este, de asemenea, reglată foarte fin și are o multitudine de părți mobile care funcționează diferit în diferite tipuri de celule. Asta face mai dificil de vizat, a spus Young. Cu toate acestea, ea speră că va exista o explozie de noi studii clinice care vizează această rețea în următorii câțiva ani. Young, Small și Nixon lucrează cu toții pentru a viza diferite aspecte ale acestei rețele.

O parte din atracția ipotezei cascadei amiloide a fost că aceasta a oferit o soluție simplă pentru boala Alzheimer. Unele dintre aceste alte ipoteze aduc straturi suplimentare de complexitate, dar este o complexitate pe care oamenii de știință – și un număr tot mai mare de startup-uri – par acum dispuși să o abordeze.

Așteptând Alinare

Travaglini sa întors la cercetarea Alzheimer într-o etapă târzie a lucrării sale de doctorat. În octombrie 2021, a început la Institutul Allen, cernând felii de mostre de creier de la oameni care au murit din cauza bolii. El și echipa sa alcătuiesc Atlasul celular al bolii Alzheimer din Seattle — o referință care va detalia efectele bolii asupra amestecului divers de celule din creier. Ca parte a acestei lucrări, ei analizează schimbările în activitatea a peste o sută de tipuri de celule din cortex în timpul progresiei bolii Alzheimer.

„Fața celulară a bolii este atât de importantă, deoarece pune toate aceste modificări moleculare și ipoteze în contextul celulei în care se produc de fapt”, a spus Travaglini. Dacă puneți amiloid sau proteină tau pe celule dintr-un vas, celulele încep să se deterioreze și să moară. „Dar nu a fost atât de clar cum se schimbă diferite tipuri de celule.”

Munca lui a scos deja descoperiri interesante, cum ar fi faptul că neuronii cei mai vulnerabili la boală sunt cei care au făcut conexiuni foarte lungi în cortexul creierului - de unde apare o mare parte din abilitățile noastre cognitive. Ceva despre acest tip de celulă l-ar putea face mai susceptibilă la boală, a spus el.

Travaglini și colegii săi au observat, de asemenea, o creștere a numărului de celule, cum ar fi microglia, adăugând și mai multe dovezi la ideea că neuroinflamația este o parte majoră a procesului. De asemenea, au descoperit deja o serie de gene care sunt exprimate incorect în creierul persoanelor cu boala Alzheimer, inclusiv gene legate de rețeaua lizozomal-endozomală. În cele din urmă, munca lor ar putea ajuta la descoperirea momentului în care lucrurile merg prost în anumite celule, dezvăluind unul dintre cele mai mari mistere ale bolii.

Travaglini a încercat să-și viziteze bunicii cât mai des posibil. Cu ceva timp în urmă, bunica lui a trebuit să fie mutată într-o casă cu memorie de viață asistată; a mers si bunicul lui. „A vrut să fie cu ea”, a spus Travaglini.

Au fost însoțitori constanti de când s-au cunoscut în Philadelphia, la facultate; s-au căsătorit cu mai bine de 60 de ani în urmă în Japonia, unde a fost staționat pentru serviciul militar. Întotdeauna i-a fost greu să o vadă scăpând, dar a devenit și mai greu recent când și el a fost diagnosticat cu demență, deși nu cu Alzheimer. El vorbea cu dragoste despre ea, dar apoi adăuga „nu mă mai place cu adevărat”, a spus Travaglini. Familia îi va aminti că nu era adevărat, că era boala.

În dimineața zilei de 1 decembrie, bunica lui Travaglini a murit. Ea avea 91 de ani.

Boala ei de Alzheimer progresase prea mult pentru ca ea să înțeleagă la ce lucra nepotul ei, dar bunicul său a avut cel puțin șansa să știe că Travaglini a continuat cercetări în domeniul demenței. „Era cu adevărat mândru de asta”, a spus Travaglini.

Sprijinul familiei contează pentru cercetători precum Travaglini în mai multe moduri. Milioane de familii se oferă voluntar pentru a ajuta la testarea de noi medicamente și idei noi pentru a avansa în înțelegerea bolii Alzheimer, știind foarte bine că rezultatele probabil nu se vor concretiza suficient de curând pentru a le ajuta.

Până la găsirea unor tratamente eficiente, Patira va continua să trateze pacienții cu demență în grija ei, ținându-le de mână pe parcursul călătoriei și ajutându-i să navigheze în relațiile lor în evoluție cu familiile lor. Cea mai mare teamă a pacienților ei este că nu își vor mai putea recunoaște nepoții. „Este dureros să gândești singur”, a spus ea. „Și este dureros să gândești pentru cei dragi.”

Cercetările în domeniu, acum mai deschise către alte alternative, vor continua să evolueze, cu vești atât bune, cât și proaste. „Chiar dacă studiile nu funcționează, înveți ceva din eșecuri”, a spus Patira. „Este frustrant ca clinician, dar este bun pentru știință.”

„Carol cunoștea implicațiile”

La scurt timp după descoperirea lui Hardy că APP Genea a fost motivul pentru care familia ei a fost atât de afectată de Alzheimer, Carol Jennings și-a părăsit slujba de profesor pentru a lucra cu normă întreagă pentru a sprijini și a susține cercetarea bolii Alzheimer. În următoarele decenii, ea a lucrat îndeaproape cu Hardy și apoi cu alți cercetători de la University College London.

Jennings nu a făcut niciodată testul genetic pentru APP mutație care a dus la tatăl ei, trei mătuși și un unchi - cinci din cele 11 persoane din familia ei - să dezvolte boala Alzheimer. „Ea nu a crezut că merită, pentru că nu puteam face nimic”, a spus Stuart Jennings, soțul lui Carol, care este un pastor metodist și istoric. „Ea spunea: „Mâine aș putea fi lovit de un autobuz; de ce să vă faceți griji cu privire la ceva ce se va întâmpla peste 30 de ani?’” De ​​asemenea, cei doi copii ai lor nu au fost testați.

În 2012, Carol Jennings a fost diagnosticată cu boala Alzheimer. Ea avea 58 de ani.

Carol Jennings este una dintre fracțiunile foarte mici de oameni la care cercetătorii pot să se uite și să spună exact de ce creierul ei s-a deteriorat. Creierul marii majorități a pacienților cu Alzheimer, a căror boală nu este legată de o anumită genă, este mai deschis la interpretare.

„Lucru interesant este că primele simptome au fost că lucrurile pe care ea le-a făcut rău s-au înrăutățit”, a spus Stuart Jennings. „Toți obișnuiam să glumim că s-ar putea pierde din dormitor la baie.” În cele din urmă, asta a devenit literalmente adevărat. Întotdeauna amânase, dar a devenit foarte de ultim moment.

Apoi lucrurile la care se pricepea, cum ar fi împachetarea și organizarea, au început să se deterioreze. I-au trebuit ani de zile până să obțină un diagnostic oficial, dar odată ce a făcut-o, a fost traumatizant în primele două zile, a spus Stuart: „Carol știa care sunt implicațiile”.

Așa că a început să dea instrucțiuni. Când moare, i-a spus ea lui Stuart, creierul ei trebuie să fie donat băncii de creier conduse de echipa de la University College London, așa cum au fost creierele celorlalți membri ai familiei ei afectate. Ea i-a spus că nu trebuie să o țină acasă dacă nu poate face față, dar trebuie să o țină curată. Toate micile detalii au fost rezolvate. „Ea a fost genială. Ea a organizat totul. Pur și simplu am susținut-o, într-adevăr”, a spus Stuart.

A reușit să o țină acasă, iar cercetătorii UCL continuă să urmărească familia Jennings. John, fiul lui Carol și Stuart, lucrează îndeaproape cu ei acum.

În timp ce vorbea la Zoom, Stuart îl bătea uneori pe Carol de pe scaunul lui de lângă ea, în timp ce stătea întinsă în pat, răcită. Din cauza bolii ei de Alzheimer, nu se poate ridica din pat sau mai vorbi decât pentru a da răspunsuri da sau nu la anumite îndemnuri. În timpul conversației, ea a intrat și a ieșit din somn - dar când era trează și urmărea interviul, nu a părut că era tăcută.

Poate că în acele momente o parte din ea se întorcea pe scenă ținând prelegeri despre boala Alzheimer, înșiră cuvintele cu ușurință, inspirând și încântând publicul. În discuțiile sale, ea a subliniat ideea că „este vorba despre familii, nu despre eprubete și laboratoare”, a spus Stuart. „Cred că a fost destul de puternic să audă reprezentanții de droguri.”

Carol nu a fost deranjată că tratamentele care modifică boala nu au ajuns la timp pentru a o ajuta - pentru ea, acesta era un lucru mic. „Carol a lucrat întotdeauna pe principiul că este pentru copii și pentru generațiile următoare”, a spus Stuart.