Cercetătorii se întâlnesc la Londra pentru a discuta despre conducta pentru mutarea radioterapia FLASH de la cercetarea de bază în clinică
Radioterapia FLASH – livrarea de radiații terapeutice la doze ultra-înalte – este subiectul unei atenții deosebite din partea cercetătorilor și a medicilor din întreaga lume. Tehnica oferă potențialul de a economisi țesutul sănătos, în timp ce ucide în mod eficient celulele canceroase, dar rămân multe întrebări cu privire la modul în care funcționează efectul FLASH, cum să optimizați livrarea radiațiilor și cum să aduceți tratamentul FLASH în clinică.
Fierbinte pe călcâiele FRPT 2022 conferință de la Barcelona, Institutul de Fizică a găzduit o întâlnire de o zi la Londra intitulată: Rata de doză ultra mare: Transformarea radioterapia într-o clipită? Vorbitorii de la eveniment și-au propus să răspundă la unele dintre întrebările de mai sus și să actualizeze publicul cu privire la cele mai recente cercetări FLASH din Marea Britanie.
Ce știm?
Primii vorbitori ai zilei au fost Bethany Rothwell de la Universitatea din Manchester și Mat Lowe de la Christie, care a făcut o introducere în conceptul de FLASH și a explicat ceea ce știm în prezent, și nu știm, despre tehnică. „Marea întrebare în FLASH este de ce are loc efectul de economisire, care este mecanismul?” spuse Rothwell.
Analizând seria de studii preclinice efectuate până în prezent – care au folosit inițial fascicule de electroni, apoi au trecut pe protoni și fotoni și, recent, au inclus chiar ioni de carbon și heliu – Rothwell a remarcat că experimentele au demonstrat niveluri diferite de economisire a țesuturilor normale, cu factori de modificare a dozei variind. între aproximativ 1.1 și 1.8 și fără efecte de modificare a tumorii. Studiile sugerează, de asemenea, că sunt necesare doze mari, de 10 Gy sau mai mult, pentru a induce FLASH și că oxigenarea joacă un rol important.
Concentrându-se pe FLASH bazat pe protoni, Lowe a luat în considerare câteva dintre considerentele practice ale traducerii clinice. „Avem condiții pentru FLASH pe care trebuie să le îndeplinim, dar avem și cerințe clinice de îndeplinit”, a explicat el. El a descris unele dintre implicațiile necesității unor rate mari de doză și, potențial, a avea un prag de doză de îndeplinit.
Pentru scanarea cu fascicul creion, de exemplu, se folosește un degradator pentru a modifica energia fasciculului de protoni; dar împrăștierea rezultată și colimația necesară pot avea un impact asupra ratei dozei eliberate. Lowe a subliniat că studiul FAST-01 – primul studiu clinic FLASH din lume – a folosit protoni în modul de transmisie (unde fasciculul trece prin pacient, mai degrabă decât să se oprească la vârful Bragg). „Am renunțat la o parte din conformitate pentru a menține o rată mare de doză”, a explicat el.
Lowe a subliniat că protonii sunt o modalitate promițătoare pentru livrarea FLASH, deoarece echipamentul este deja potrivit pentru a genera rate mari de doză. Dar este nevoie de o analiză atentă dacă abordările actuale de planificare și livrare sunt încă adecvate. Ar trebui să se administreze radioterapia FLASH în fracțiuni și câte? Am putea livra fascicule din direcții diferite în fiecare fracție? „Trebuie să ne bazăm pe procedurile clinice existente, astfel încât să nu pierdem avantajele existente”, a spus el. „Este multă muncă de făcut.”
Studii cu electroni
Kristoffer Petersson a povestit audienței despre cercetările în curs de desfășurare la Universitatea din Oxford. El a descris, de asemenea, unele dintre provocările în aducerea FLASH la clinică - inclusiv definirea parametrilor specifici de fascicul necesar pentru a induce FLASH și înțelegerea mecanismelor radiobiologice subiacente - și a subliniat nevoia de mai multe date preclinice.
În acest scop, echipa de la Oxford folosește un accelerator liniar de electroni dedicat de 6 MeV, care poate furniza fascicule de electroni la rate de doză de la câțiva Gy/min până la câțiva kGy/s, pentru a efectua experimente preclinice FLASH. Petersson a descris câteva exemple de studii efectuate asupra sistemului, inclusiv iradierea întregului abdomen a șoarecilor care a confirmat economisirea FLASH a țesutului intestinal normal. Investigarea impactului diferiților parametri asupra rezultatului tratamentului a arătat că, în timp ce structura pulsului utilizată pentru a furniza FLASH ar putea avea un efect, cel mai important parametru este rata medie a dozei.
Privind mai departe, Petersson are în vedere o abordare diferită. „Cred că, dacă FLASH va avea un impact mare în clinică, trebuie să mergem la fascicule de fotoni de megavoltaj”, a spus el. Configurația actuală a echipei permite FLASH cu fotoni de megavoltaj, cu rate de doză FLASH atinse la adâncimi de la 0 la 15 mm. O nouă instalație de pistol triodă va permite o producție mai mare și mai flexibilă, a menționat el.
Monitorizarea răspunsului
Au inclus și alți vorbitori de la întâlnire David Fernandez-Antoran de la Universitatea din Cambridge, care a descris un inovator in vitro Sistem de cultură 3D pentru analiza răspunsurilor pe termen scurt și lung la tratamentul FLASH. Cunoscute sub numele de epitelioizi, aceste culturi 3D pot fi create din diferite celule, inclusiv țesuturi epiteliale de șoarece și umane canceroase și normale și pot fi menținute pentru perioade de timp de un an. Fernandez-Antoran lucrează cu echipa de la Universitatea Manchester pentru a testa impactul iradierii cu protoni FLASH asupra probelor.
Anna Subiel și Russell Thomas din Marea Britanie Laboratorul National de Fizica le-a spus delegaților despre dezvoltarea recentă de către NPL a primului calorimetru standard primar portabil din lume pentru dozimetria absolută a fasciculelor de protoni. Calorimetrele beneficiază de faptul că sunt independente de rata dozei și liniare cu doza în intervalul de viteză de doză ultraînaltă, făcându-le ideal pentru măsurarea dozelor de doze mari și de scurtă durată, cum ar fi FLASH. Într-adevăr, după cum a explicat Subiel, calorimetrul de protoni standard primar NPL a fost utilizat cu succes în fasciculul de protoni FLASH de la Spitalul de Copii din Cincinnati înainte de începerea studiului clinic FAST-01.
Elise Konradsson de la Universitatea Lund din Suedia a vorbit despre utilizarea radioterapiei FLASH pentru a trata animalele de companie cu cancer spontan. „Am vrut să validăm FLASH într-o configurație relevantă din punct de vedere clinic, așa că am început o colaborare pentru a trata pacienții veterinari”, a explicat ea, menționând că câinii pot fi tratați cu calități de radiații și dimensiuni similare ca și oamenii. Ea a subliniat beneficiile duble ale acestei abordări: pacienții primesc diagnostic și tratament avansat, în timp ce cercetătorii obțin informații clinice utile.
Echipa Lund folosește un linac modificat pentru a furniza fascicule de electroni de 10 MeV la rate de doză de peste 400 Gy/s. Konradsson a descris un studiu de escaladare a dozei la pacienții cu cancer canin, folosind o singură fracțiune de FLASH, care a concluzionat că abordarea a fost fezabilă și sigură, cu răspuns la majoritatea pacienților și o doză maximă tolerată de 35 Gy.
Konradsson a descris, de asemenea, utilizarea radioterapiei ghidate de suprafață pentru gestionarea mișcării în timpul tratamentului FLASH al pacienților canini. „Cred că pacienții veterinari ne pot ajuta să reducem decalajul translațional”, a spus ea audienței.
În clinică?
Ziua s-a încheiat cu o dezbatere care a examinat dacă FLASH este pregătit pentru clinică. Primul vorbitor, Fugi Mackay de la The Christie, nu crede că este. El a spus audienței că a participat la FRPT 2022 în speranța de a înțelege mecanismele care stau la baza FLASH – dar de fapt a revenit cu un „top 10” de opțiuni potențiale, variind de la recombinarea radicalilor liberi la deteriorarea ADN-ului, specii reactive de oxigen până la efectul oxigenului local. consum. „Deci, puteți oferi radioterapie FLASH cu toată această incertitudine cu privire la mecanismele FLASH?” el a intrebat.
În timp ce FLASH a fost prescris pacienților, inclusiv tratamentul unui singur pacient cu cancer de piele și studiul FAST-01 cu proton FLASH al metastazelor osoase, Mackay a remarcat că „acestea sunt puncte de plecare destul de sigure”.
Mackay a susținut că, în prezent, nu este clar cum să prescrie un curs de radioterapie FLASH eficient și nu înțelegem suficient despre rata de doză necesară pentru a induce FLASH sau parametrii cheie pentru optimizarea unui plan de tratament. Cu atâtea întrebări rămase, el a întrebat dacă suntem gata să trecem la rețete care se bazează pe FLASH pentru economisirea normală a țesuturilor. „Trebuie să fim precauți în ceea ce privește modul în care avansăm către aplicarea mai largă a radioterapiei FLASH”, a spus el.
O altă problemă este lipsa aparatelor de tratament relevante, fără dispozitiv clinic marcat CE pentru livrarea FLASH. „Putem livra doar în baza unei scutiri de dispozitive de investigație acordată în SUA pentru mașinile cu protoni ale unui producător”, a spus Mackay. De asemenea, el a subliniat că în prezent nu există nicio modalitate de a verifica livrarea FLASH in vivo. „În realitate, oferim o rată de doză mare și sperăm să inducem FLASH”, a explicat el. „Dar nu există nimic în FAST-01 care să arate dovezi că am furnizat FLASH, sperăm că FLASH este indus, dar nu avem dovezi.”
Fotoni, protoni sau electroni: care va aduce radioterapia FLASH în clinică?
Argumentul că FLASH este pregătit pentru clinică a fost Ricky Sharma din Varian şi University College din Londra, care mai devreme le spusese delegaților despre Studii clinice FAST-01 și FAST-02.
Sharma a sugerat că, deși este posibil să nu cunoaștem mecanismele exacte care stau la baza FLASH, poate să nu fie o necesitate să înțelegem pe deplin acest lucru înainte de implementarea timpurie. Preocupările cu privire la riscurile pentru pacienții studiului vor fi abordate de organismele de reglementare, a spus el, subliniind că studiile clinice au primit deja aprobarea de reglementare și că urmărirea pe termen lung este inclusă în aceste studii. El a remarcat că au fost publicate peste 200 de studii preclinice, inclusiv lucrări revizuite de colegi în reviste de mare impact. Niciunul dintre aceste studii nu a arătat că FLASH poate risca să economisească tumorile.
„Deci FLASH este pregătit pentru clinică? Aș argumenta că este deja în clinică”, a concluzionat Sharma. „Este gata pentru aprobarea CE sau FDA? Nu, nu este. Dar este gata pentru studii clinice, primii pași au fost deja făcuți.”
Și publicul a fost de acord cu Sharma, cu un vot cu mâna ridicată concluzionand că FLASH este într-adevăr gata pentru clinică. Un sfârșit potrivit pentru o zi extrem de informativă.
